以性早熟为首发表现的Carney综合征1例并文献复习

任潇亚,李晓侨,曹冰燕,巩纯秀

患儿,男,6岁6个月。主因“肥胖、多毛、阴茎增长加速4年”于2022年3月10日就诊。患儿4年前(2岁6个月)无诱因出现肥胖,体质量约30 kg,伴多毛、面部痤疮、阴茎增长加速、睾丸增大,当地医院就诊查性激素示睾酮(T) 9.5 nmol/L,皮质醇(COR, 8 am)792.1 nmol/L;促肾上腺皮质激素(ACTH,8 am)0.484 pmol/L。超声检查示双侧睾丸内低回声结节数个,肾上腺占位,行肾上腺占位切除术,病理报告肾上腺腺瘤。基因检测示chr17:66511508-66551912区域存在杂合缺失变异,包括PRKAR1A基因。8个月前(5岁10个月),患儿左下颌出现皮肤黏液瘤,已切除。家长发现近1年患儿身高、阴茎增长加速,就诊我院门诊。患儿父亲、爷爷均有心脏黏液瘤病史。入院查体:T 36.3℃,P 87次/min,R 22次/min,BP 102/60 mmHg;体质量30.5 kg,身高140 cm,BMI 15.56 kg/m2。左侧面颊少许浅褐色色素斑,全身皮肤未见牛奶咖啡斑、紫纹,无喉结。外生殖器:阴茎长8 cm,直径3 cm,阴毛Tanner Ⅰ期,阴囊色素沉着,双侧睾丸位于阴囊,容积约5 ml。实验室检查示促黄体生成素(LH)未检测到具体数值,卵泡刺激素(FSH) 0.54 IU/L,T 10.5 nmol/L;ACTH(8 am)10.3 pmol/L,COR(8 am)138.5 nmol/L。睾丸超声示双侧睾丸实质内多发低回声、多发钙化灶。左腕部X线片示骨龄12～13岁。根据患儿6岁出现第二性征,并结合患儿既往病史,基因检测提示chr17:66511508-66551912区域存在杂合缺失变异,包括PRKAR1A基因,确诊为以性早熟为首发表现的Carney综合征。入院后给予来曲唑(2.5 mg/d,口服)、比卡鲁胺(50 mg/d,口服)治疗,并行睾丸肿瘤剥除及睾丸活检术,睾丸病理结果符合睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤,曲细精管周围可见灶状增生的间质细胞。术后第10天,复查性激素 LH 6.47 IU/L,FSH 4.68 IU/L,T 9.1 nmol/L,提示性腺轴启动,停用来曲唑及比卡鲁胺,予醋酸亮丙瑞林(3.75 mg,28 d 1次,皮下注射)治疗。患儿2022年4月12日出院,6周复查性激素 LH 0.28 IU/L,FSH 0.47 IU/L,T 3.3 nmol/L,继续给予醋酸亮丙瑞林(3.75 mg,28 d 1次,皮下注射)、比卡鲁胺(50 mg/d,口服),出院3个月复查性激素LH 0.37 IU/ml,FSH 0.16 IU/ml,T 4.2 nmol/L,患儿无变声,阴茎勃起较前明显减少,未调整用药方案继续治疗随访。

讨 论Carney综合征(Carney complex,CNC)是一种罕见的多发性肿瘤综合征,以内分泌和非内分泌肿瘤为特征,以常染色体显性模式遗传[1- 2]。1985年,Carney博士在Mayo诊所首次将具有黏液瘤、斑点色素沉着和内分泌系统过度活跃等症状作为一个综合征[3], 1986年Bain将此综合征称为CNC。2000年,Kirschner等[4]在PRKAR1A基因中发现了失活变异,这是导致大多数CNC患者出现类似表型的原因。目前英国、美国等已报道约750例CNC病例[1-2,5],但国内确诊为本病且完善基因检测的病例仍较少,检索有关文献,截至2022年6月,我国报道CNC患者共42例(包含本例),其中包含15个家系,年龄跨度在3岁10个月～66岁[6-8]。

CNC的临床表现多样,患者之间差异很大,因此在同一家系中也可观察到表型多样性[9]。CNC的临床表现包括斑点状黏膜皮肤色素沉着(如雀斑样痣和蓝痣)、黏液瘤(如心脏、皮肤、乳腺、口咽和女性生殖道)、砂样瘤黑色素性神经鞘瘤(psammomatous melanotic schwannomas,PMS)以及内分泌肿瘤,如分泌生长激素(growth hormone,GH)的垂体腺瘤、甲状腺腺瘤或癌、大细胞钙化性支持细胞瘤(large cell calcifying sertoli cell tumors,LCCSCT)、由原发性色素结节性肾上腺皮质疾病引起的ACTH非依赖性库欣综合征(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)[2, 5]。CNC的诊断标准:组织学、影像学或生化检测确认的2个主要标准,或满足1个主要标准和1个补充标准。主要标准:(1)典型分布的斑点状皮肤色素沉着(嘴唇、结膜、内眦和外眦、阴道和阴茎黏膜)、黏液瘤(皮肤和黏膜)或心脏黏液瘤;(2)乳腺黏液瘤病或MR脂肪抑制序列表现提示该诊断;(3)PPNAD或Liddle's试验阳性;(4)生长激素腺瘤导致肢端肥大症;(5)LCCSCT或睾丸超声提示特征性钙化;(6)青春期前儿童甲状腺癌(任何年龄)或多发低回声结节;(7)PMS;(8)蓝痣,上皮样蓝痣(多发);(9)乳腺导管腺瘤(多发性);(10)骨软骨黏液瘤。补充标准:(1)一级亲属诊断为CNC;(2)PRKAR1A基因的失活变异[5]。

其中超过75%的男性CNC患者可有LCCSCT。LCCSCT约有17%恶性率,恶性LCCSCT的指标包括患者年龄>20岁,肿瘤较大(>4 cm),病理提示肿瘤细胞明显的核异型性,每10个高倍镜视野下核分裂象超过3个、肿瘤坏死和血管淋巴管侵犯[10],同时该肿瘤若持续增大压迫输精管,可导致生育能力降低[11]。LCCSCT超声检测多为多发性和双侧睾丸微钙化,可与生殖细胞和其他睾丸肿瘤相区分[12]。LCCSCT既往治疗可能多为睾丸切除术,但后期研究提示睾丸肿瘤多为良性,在有压迫、疼痛、恶性倾向等情况下可能需要手术,若无上述表现仅存在高雌激素等激素改变可使用芳香化酶抑制剂或GnRHa治疗[10]。

因CNC临床表现多样,需要多学科参与诊疗,每个特定的并发症/肿瘤都应该单独处理。心脏黏液瘤应手术切除,对于复发性肿瘤,大多数患者需要进行2次或以上的开胸手术[13]。分泌GH的垂体腺瘤可以用生长抑素类似物进行药物治疗或手术切除[14]。对于PPNAD,最好的治疗方法是双侧肾上腺切除术,在特定的病例中,也可以考虑使用类固醇生成抑制剂(如酮康唑或米托坦)进行药物性肾上腺切除[15]。皮肤和乳腺黏液瘤为良性,不一定需要手术切除。对于甲状腺结节可疑病例,建议进行细针穿刺,若诊断为甲状腺癌可根据其组织学亚型进行治疗[13]。PMS因肿瘤位于神经根周围,通常无法手术[14]。转移性PMS没有有效的治疗方法;发生转移性PMS的CNC患者可因肿瘤扩散(肺、肝或脑等)导致的并发症死亡。

目前尚无针对CNC患者和高危人群的循证临床监测建议。Correa等[1]建议确诊为CNC的患者,应至少每年进行一次CNC所有表现的临床检查,持续随访并发症,有助于改善预后。

综上所述,识别CNC的能力对于早期诊断很重要,早诊断有助于及早评估、监测和预防CNC并发症。该病的治疗需要多学科合作。在临床表现不特异的情况下,应向所有疑似CNC的患者建议进行基因分析。