慢性乙型肝炎合并代谢性疾病罹患肝细胞癌的风险分析

万明月 王晓琳 徐玉敏 谢青

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为全球第五大常见肿瘤,每年有近100万人死于HCC。目前,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)感染是我国HCC发生的最重要病因,虽然疫苗接种显著降低年轻一代乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染率,我国HBV现症感染率也持续降低,但由于我国人口的高HBV感染率,预计在未来几十年内HBV相关的HCC仍将持续增加[1]。近年来,代谢性疾病逐渐成为HCC的重要病因。代谢性疾病全身表现为代谢综合征(metabolic syndrome,MS),指人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质代谢发生紊乱,临床表现包括向心性肥胖、空腹血糖升高、高血压、甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低等[2]。代谢性疾病肝脏表现为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD),定义为存在肝脂肪变性伴以下任一项:①超重或肥胖或腹型肥胖;②血糖异常或2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM);③血压升高;④血脂升高;⑤高密度脂蛋白下降。2020年初,由澳大利亚Jacob George教授牵头的国际共识小组发表过一则声明,即《代谢功能障碍相关性脂肪肝疾病的新定义:国际专家共识声明》,建议将非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)名称改为代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),学术各界对此存在争议[3]。2023年6月24日,由美国肝病研究学会牵头成立的指导委员会经商讨,同意将NAFLD更名,但不同意更改为MAFLD,而改为MASLD。新的定义采用肯定性而非排他性诊断方法,明确指出MASLD可以发生在酒精滥用、慢性嗜肝病毒感染等其他肝病的个体,也除外了“特发性或隐源性”脂肪性肝病患者,使得MASLD的诊断变得更加务实。本文旨在综述CHB合并代谢性疾病罹患HCC的风险,为临床监测和干预HCC提供参考。

一、HBV病毒高载量仍是HCC的重要原因

CHB合并代谢疾病导致HCC相关机制的研究,仍应重点考虑HBV病毒的影响。即使合并多种代谢危险因素,未感染HBV的人群HCC的发病率及肝脏疾病相关病死率也比CHB患者低10倍左右,显示HBV对于HCC的强烈致病效应[4]。此外,代谢性疾病与CHB患者的致癌作用与HBV载量密切相关,HBV-DNA≥100万U/mL患者的HCC 10年累积发病率约为10%;而当HBV-DNA<1万U/mL时,HCC的风险不再与病毒载量相关,而更多受代谢危险因素影响。当代谢危险因素≥3个时,对HBV-DNA<1万U/mL患者患HCC影响最大[4]。高病毒载量的CHB患者,HCC的发生率与代谢危险因素无明显关联,低病毒载量的CHB患者,代谢危险因素则与其HCC的发生有关,反映了HBV病毒高载量仍然是HCC的重要诱因。

二、HBV感染干扰肝脏营养物质代谢过程

与未感染HBV的受试者相比,CHB患者高血脂、高血糖和MASLD的患病率明显降低,这提示HBV DNA载量与代谢危险因素负担之间可能存在反向关联。与普通人群相比,HBV感染者有较低的脂肪肝患病率[5],中国的一项病例对照研究表明,HBV现症感染与MASLD风险降低及高血脂患病率降低有关[6]。其可能机制为:HBV X蛋白通过增加N-乙酰葡糖胺基转移酶-Ⅲ的表达,抑制载脂蛋白B分泌,而较低的载脂蛋白B与较低的MASLD患病率相关[7]。但HBV感染对MASLD的潜在保护机制,可能被HBV引起的代谢功能障碍致MASLD的风险抵消,HBV与宿主代谢之间的复杂相互作用尚未完全阐明,值得进一步研究。

三、代谢性疾病显著增加CHB患者罹患HCC风险

无论是单一代谢疾病(如肥胖和T2DM),还是整体代谢危险因素高负担,均与HCC及肝脏相关病死率增加相关,在CHB患者中表现尤其明显[4]。

(一)向心性肥胖增加HCC发生风险 肥胖是否为HCC发生和相关死亡的独立危险因素尚有争议,但已有研究表明向心性肥胖人群罹患HCC风险显著增加。随着体重指数(body mass index,BMI)的增加,HCC的发生率和病死率均增加。有趣的是,极端肥胖与HCC没有显著关系[8],但低BMI与非HCC的肝病患者的不良预后相关[9]。早期研究报道称肥胖与全球HCC风险增加4.0倍有关[10],但在多元回归模型中观察到肥胖受试者的HCC风险增加不显著。在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、天冬氨酸转氨酶(AST)和肝硬化程度后,向心性肥胖人群的HCC风险显著增加[11]。因为BMI只能粗略定义超重和肥胖,尤其是亚洲人尽管BMI较低,但易出现腹部脂肪沉积,以较低的BMI更易患MASLD、T2DM等代谢疾病。因此向心性肥胖可以更准确反映代谢情况,亚洲人群应更关注向心性肥胖对CHB患者的不良影响。

(二)T2DM是CHB患者罹患HCC的独立危险因素 2008年一项针对中国台湾23820名CHB患者14年的庞大研究发现,合并T2DM的CHB患者罹患HCC的风险要比没有T2DM的CHB患者高2.27倍[8]。同样,2017年的一项囊括5373名中国台湾男性CHB患者的研究中发现,与未患T2DM的CHB患者相比,患T2DM的CHB患者HCC的10年累积发病率更高[4]。2019年中国大陆的一项研究也得到类似的结论:相对于无T2DM的受试者,T2DM控制不佳的受试者HCC风险增加4.65倍,而控制良好的T2DM与HCC风险升高无关[11]。然而,2010年进行的社区横断面和病例对照研究显示,T2DM不是中国台湾南部HBV和HCV双重流行区发生HCC的危险因素[12];只有男性、年龄≥65岁、存在HBsAg和抗HCV抗体、血小板减少和高谷丙转氨酶(ALT)水平是HCC的独立危险因素[12]。出现矛盾的研究结果,提示可能有潜在的代谢异常影响T2DM与HCC的发生,可能需进行囊括更多其他代谢疾病的大型研究来阐明。此外,T2DM与HCC的关联还受肝硬化(liver cirrhosis,LC)与否的影响。T2DM的患病率在不合并LC的HCC患者中高于合并LC的患者。T2DM还与LC患者的不良结局相关,包括更高的住院率、更高的HCC患病率和更高的死亡风险[13]。由此可见,通过干预能量摄入和消耗的不平衡以改善代谢功能障碍和控制血糖,可能有助于降低合并T2DM的CHB患者LC及肝癌发生的风险。

(三)MASLD是HCC及肝病相关不良结局的重要病因 CHB是亚洲慢性肝病的主要原因,由于亚洲MASLD的患病率增加[14],CHB合并MASLD的患者越来越多。MASLD与CHB患者的纤维化进展更快、临床结局较差有关,与单纯的CHB的患者相比,CHB合并MASLD患者更有可能发生晚期纤维化,且更早出现肝脏相关不良结局或死亡[15]。然而,只有部分MASLD患者最终会发展为晚期肝纤维化和肝硬化,大多数MASLD患者的肝脏状态不会发生改变,甚至部分患者的肝脏状态有所改善,这可能与MASLD能加速CHB患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清清除和HBV载量降低有关[16,17]。MASLD的全球高患病率和负担不断增加,已成为HCC最重要的非病毒诱因之一,并且越来越多的证据表明HCC甚至可以在非肝硬化的MASLD中发展[16],我们需要长期前瞻性研究来证实这一不良影响。

(四)代谢危险因素高负担显著增加HCC风险 我国很少有关于整体代谢危险因素即MS对CHB患者HCC风险影响的研究,欧美、新西兰[4,10]等开展了大多数整体代谢危险因素研究,多项研究已经检验了各种代谢危险因素与HCC风险之间的潜在关系,肥胖和T2DM是两个主要观察因素。但是现有研究结论不太一致,因为现有研究没有很好调整HBV相关因素,如抗病毒治疗、乙型肝炎e抗原(HBeAg)和其他可能影响HCC风险的因素。

人们普遍认为,代谢紊乱与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。MS与大部分器官患癌风险显著增加有关,只有HCC与MS的越来越多的组件呈负相关。但随着MS整体因素的增多,HCC风险也增加[18]。无代谢危险因素的CHB患者与合并代谢危险因素的CHB患者在HCC累积发病率和肝病相关死亡上有显著差异。在CHB患者中,代谢危险因素(肥胖、T2DM、高血脂和高血压)≥3个的患者,HCC发生率比无此因素的患者至少高2～3倍[4]。此外,3个及3个以上代谢危险因素也与较高的肝脏相关病死率相关。因此,在确定HCC或肝脏相关死亡的长期风险时,整体代谢危险因素可能比MS的单一成分更重要。

1.代谢危险因素以剂量反应方式增加HCC风险:研究表明,代谢危险因素的高负担与HCC、肝脏相关死亡风险增加相关,特别在CHB患者中。一项在中国大陆开展的囊括6564名受试者的前瞻性大型队列研究显示[11],HCC风险增加与男性、年龄(以1年为增量)、MS、肥胖、饮酒习惯、肝硬化、T2DM及AST和ALT水平升高相关。在调整年龄、性别、吸烟、习惯性饮酒、AST水平和肝硬化等因素后,与无任何代谢危险因素的受试者相比,代谢危险因素≥3个的受试者和具有1～2个因素的受试者,HCC风险分别增加了2.12倍和1.28倍,代谢危险因素以剂量反应方式增加HCC风险。多项队列研究表明总体代谢风险因素与HCC发病率之间存在关联[4],具有代谢风险因素≥3个的受试者长期风险显著高于代谢风险因素<3个的受试者。此外,代谢风险因素≥3个也与较高的肝脏相关病死率相关。

2.MS使接受抗病毒治疗的CHB患者的长期预后恶化:大多数研究未考虑MS是否会干扰CHB患者口服抗病毒药物(nucleoside drugs,NUC)治疗的临床病程,有研究表明MS是接受NUC治疗的CHB患者预后不良的独立预测因子[19]。MS通过增加基因型耐药,使接受抗病毒治疗的CHB患者的长期预后恶化。因此在合并MS的CHB患者中,仅通过抗病毒治疗抑制HBV不足以阻止晚期肝病的发生与进展[19]。此外,需通过改变生活方式控制代谢紊乱,如运动、调整饮食、减重、药物干预,以治疗CHB患者代谢疾病,有助于预防口服NUC的CHB患者发展为晚期肝病。

3.MS导致CHB不良后果的潜在机制尚未完全阐明:目前的研究结果表明,MS可能延迟HBeAg血清清除是联系MS与CHB患者的肝脏不良事件的一种合理机制[20]。我们发现MS患者及具有1～2种MS组分但尚未完全发展为MS的患者,其HBeAg血清清除的年龄晚于代谢功能正常的患者[20]。但也有研究结果与之不同,严重的肝脂肪变性和BMI增加可以将HBsAg血清清除加速5年[21]。尽管观察到MS与HBV病毒载量呈负相关,MS导致CHB不良后果的潜在机制是与病毒因素或高胰岛素血症或非酒精性脂肪性肝炎相关通路有关,尚未研究清楚。MS可能通过高血糖和高胰岛素直接刺激肝星状细胞来促进肝纤维化,使结缔组织生长因子产生增加和细胞外基质积累。高胰岛素血症通过促进癌前细胞和转化肝细胞的生长、增加细胞因子和有丝分裂原的产生、增加纤维化和促进血管生成来促进HCC的发生和进展[22]。HBeAg阳性的MS患者中晚期肝纤维化的比例较高,也反映了高胰岛素血症可能通过病毒性肝炎发作和ALT水平升高在肝脏坏死性炎症中发挥作用[20]。CHB患者可能更容易受到这些过程的进一步肝损伤。坏死性炎症反应(如肝损伤、炎症浸润和纤维化)与肝脂肪变性协同作用导致非酒精性脂肪性肝炎,以及内质网应激和肝脏游离胆固醇的积累是其重要的表征因素。肿瘤坏死因子通过激活核因子kB信号传导促进非酒精性脂肪性肝炎及其进展为HCC的关键因素[23]。因此,肿瘤坏死因子可能是预防HCC的潜在治疗靶点。

4.他汀类药物干预治疗可能具有积极意义:MS对CHB患者的HBV DNA病毒载量和临床结果有不利影响,因此建议选择他汀类药物干预治疗。在体外,辛伐他汀已被证明可增强几种核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦和恩替卡韦)的抗HBV活性[24]。中国台湾一项研究表明,该他汀类药物以剂量依赖性方式降低CHB患者罹患HCC的风险。可惜该试验为观察性研究,期待未来能开展随机对照临床研究,以得到更有力证据。

目前CHB与MS确切关系尚未确定,也不能充分揭示MS及其各组分和CHB的相互作用。但与未患MS的CHB患者相比,患有MS的CHB患者有更高的肝硬化及HCC患病率。CHB与MS同时存在会加速纤维化,增加患肝硬化和HCC的风险[25]。因此,有必要通过生活方式干预和药物治疗来影响MS,初步观察性研究表明他汀类药物和胰岛素增敏剂对降低HCC风险有益[25]。

5.不良嗜好通过代谢途径增加HCC发生风险:CHB患者若有吸烟、饮酒等不良嗜好,对HCC的发生将产生重要影响,吸烟、饮酒主要通过增加CHB患者的代谢负担对HCC的发生和发展起作用。

(1)嗜酒是CHB患者患HCC的独立危险因素:无饮酒习惯的MS患者,HCC累积发生率随MS显著增加,有饮酒的受试者HCC发生率并未随MS增加,MS是独立于肝硬化的HCC危险因素,但这种关联被饮酒习惯改变了。MS与HCC的关联仅存在于不饮酒者中,这支持MASLD作为MS肝脏表现导致HCC更高发病率的重要途径。尽管中国的饮酒率低于西方国家,但饮酒习惯可使HCC风险增加1.84倍,是CHB患者患HCC的独立危险因素[26],因此强烈建议CHB患者戒酒。

(2)CHB患者戒烟有助于降低HCC风险:香烟烟雾能使肥胖小鼠的MASLD恶化[27],长期接触香烟烟雾会导致氧化应激增加,而氧化应激增加是MASLD发病机制的核心,表明吸烟在MASLD引起HCC的病因学中起重要作用。在吸烟者中,代谢危险因素≥3个的CHB患者比无代谢危险因素的CHB患者,HCC 10年累积发病率显著增加,但在不吸烟者中没有此效应。代谢危险因素聚合风险增加效应只存在于吸烟者中,不吸烟者中没有,体现吸烟对合并代谢性疾病的CHB患者罹患HCC的强烈加强效应。代谢危险因素≥3个的男性CHB患者10年累积HCC发病率为13.6%,而吸烟人群发病率达到了25.0%。此外,与从不吸烟的受试者相比,当前吸烟者和戒烟者患HCC的风险也会增加[8],但代谢危险因素≥3个的吸烟者戒烟5年后患HCC的风险趋于降低。因此,吸烟人群是建议立即治疗以降低风险,同时列入早期发现HCC进行强化监测的风险最高的人群之一。此外,中国台湾的两项大型队列研究显示,嚼槟榔与HCC风险之间存在正相关[8],但槟榔在中国大陆并不那么受欢迎。

6.整体考虑代谢危险因素更为重要:各个代谢疾病有着复杂的互相作用,代谢危险因素的高负担与HCC、肝脏相关死亡风险增加相关。

(1)MASLD和T2DM由于其共同的发病机制而具有双向关系:多项研究表明T2DM患者中合并MASLD非常普遍,且T2DM与更严重的MASLD相关[28]。T2DM患者MASLD的患病率高,肝病更严重,因此对于MASLD患者需要同时注意T2DM的诊疗。

(2)MS和MASLD都与HCC风险增加有关:MASLD与MS密切相关,在没有MS任何组成因素的人群中,MASLD的患病率低至5%,在患有MS的人群中MASLD的患病率高达80%。关于MS引起HCC风险大部分研究重点在T2DM和肥胖,而T2DM、肥胖、MASLD互相影响,观察到的关联可能还有其他潜在代谢异常的影响,因此代谢危险因素应该整体考虑。不同代谢危险因素会相互影响,如果患者目前的代谢危险因素未得到很好的管理,可能诱发越来越多的代谢风险因素。因此,合并多种代谢风险因素的患者比只有一种代谢危险因素的患者多很多[11]。但目前整体代谢危险因素对HBV患者的HCC以及肝外肿瘤发展的协同影响,数据尚不充足[18],而且现有研究HBV相关因素(抗病毒治疗、HBeAg状态)和其他可能影响HCC风险的潜在因素并不总能得到很好调整。我们需要大型的前瞻性研究来确定整体代谢性疾病对CHB患者罹患HCC的风险。

四、结语

我国是全球HBV感染人数最多的国家,全球每年近一半的新发HCC病例发生在中国,HCC疾病负担沉重[1],通过干预生活方式以改善代谢性疾病,从而减轻CHB患者合并代谢性疾病的HCC的疾病负担具有重要意义。目前大规模的人群研究已证实高HBV病毒载量、向心性肥胖、T2DM、MASLD、MS是CHB患者罹患HCC的独立危险因素,但迄今为止,个别代谢危险因素与HCC的关系及各代谢危险因素之间的复杂关系尚未完全阐明。此外,整体考虑代谢性疾病的研究很少,且多为回顾性队列研究,研究的年限、人群的年龄、药物的干预方面均有局限性,还需要多学科、多部门合作进行大规模人群的前瞻性研究,加深对CHB患者合并代谢性疾病发展为HCC的理解,从而为合理干预HCC提供依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。