老年人群肝硬化门脉高压并发症的诊疗特点

李姗姗 杨长青

随着医疗技术的提高,肝硬化患者预期寿命延长,能够存活至60岁以上的失代偿期肝硬化患者逐渐增多。而随着世界人口老龄化的加重[1],步入老年后确诊为肝硬化的患者比例也在逐年增加。由于老年人群多合并多种基础疾病,器官功能在生理和病理方面异于中青年,本文就老年人肝硬化致门静脉高压相关并发症方面的诊疗作简要概述,以期增强临床医生对该类特殊群体的重视,制订符合该类人群特征的诊疗方案。

一、早期识别门静脉高压

对老年患者而言,每一次并发症的发作,以及发作期间的检查、侵入性的操作等,所带来的损伤和死亡风险均明显高于年轻群体。对于代偿期与失代偿期老年患者而言,最重要的理念分别是预防并延缓失代偿期的进展和失代偿期并发症的出现。

肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是诊断代偿进展期慢性肝病(compensated advanced chronic liver disease,cACLD)和临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH),以及病因治疗和非病因治疗在肝硬化进程中的影响、预防失代偿期的首次发作、急性出血的管理、阻止失代偿的进展等方面的金标准[2]。当HVPG>12 mmHg时,可发生静脉曲张破裂出血[3]。

基于瞬时弹性成像(transient elastography,TE)获得的肝硬度测量(liver stiffness measurement,LSM)确诊cACLD主要是实现对失代偿和CSPH的风险分层,LSM的5值标准(10-15-20-25kpa)[2]可用来指代失代偿及肝脏相关死亡的相对风险。临床医生可结合LSM、SSM、血小板与Baveno Ⅶ标准,以及综合病因等其他信息,判断老年患者是否存在高风险静脉曲张,既可避免不必要的内镜筛查,还可实现及早干预的目的。

二、老年肝硬化患者的一般管理

营养不良是老年肝硬化患者常见表现,饮食应当遵守定时定量、睡前加餐、富含优质蛋白质和维生素等原则,以提高老年患者对疾病及并发症的抵抗力。不建议腹水患者过度卧床休息,因会导致肌肉质量流失。

肝硬化患者或有服药指征的患者应鼓励其使用他汀药物治疗,Child-Pugh B级和C级肝硬化患者,建议将他汀类药物调整至更低剂量(辛伐他汀,20 mg/d),并且应密切随访。Child-Pugh C级肝硬化患者获益与风险尚不明确。

三、门静脉高压相关并发症的诊治

(一)腹水 腹水根据其量的多少可分为以下3级。①1级(轻度):仅能通过超声予以探查;②2级(中度):以腹部膨隆、不适和移动性浊音为特征,腹水深度3～10 cm;③3级(重度):表现为张力性腹部膨隆,腹水深度>10 cm。新发生的2级及以上腹水或因腹水相关症状加重而住院的患者,需完善病史、体格检查、腹部超声、肝肾功能、离子等检查,以及诊断性穿刺,积极寻找新发或顽固性、复发性腹水的原因。部分老年腹水患者感知能力不灵敏,在肝硬化失代偿期同时亦合并结核性腹膜炎或恶性肿瘤,需予以注意。

1.一线治疗:除了积极治疗病因外,建议每日食盐摄入量为4.6～6.9 g。首次出现腹水或腹水1级的患者,可单独采用限钠管理。当限钠治疗腹水效果不理想时,建议启动利尿剂治疗。

最常用的一线药物为螺内酯(抗盐皮质激素药物)[4],起始剂量为40～80 mg/d,常规用量上限为100 mg/d,最大剂量不超过400 mg/d。螺内酯起效较慢,应在服药72小时后决定加量与否。长期反复的腹水应当采用联合治疗[5]。袢利尿剂呋塞米,是与螺内酯联合治疗的首选,推荐起始剂量为20～40 mg/d,常规用量上限为80 mg/d,每日最大剂量可达160 mg[6]。利尿相关性肌肉痉挛可酌情给予巴氯芬和白蛋白。对老年人群,密切监测患者体重、腰围、脉搏和血压,定期评估治疗效果以及对生化、尿常规的影响是非常重要的。在使用利尿剂治疗期间,无外周水肿的患者体重下降应<0.5 kg/d,存在外周水肿的患者应<1 kg/d。首周体重减轻<1 kg,且此后每周体质量减轻<2 kg,视为利尿剂不足[7]。由于老年人血清肌酐水平相对更低,肾功能容易损伤,急性肾衰竭等并发症可降低失代偿肝硬化患者的生存率,因此一味增加呋塞米的剂量并不安全,呋塞米反应弱的患者可选择托拉塞米治疗[8]。

2.二线治疗:二线治疗药物包括高度选择性血管升压素2型受体(V2)拮抗剂(托伐普坦)、人血白蛋白[9]、收缩血管活性药物(特利加压素、盐酸米多君)、其他类利尿药物(如氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利)等。托伐普坦主要针对肝硬化腹水和/或伴低钠血症、终末期肝病合并腹水或顽固型腹水。一、二线治疗药物不同组合[9, 10]的疗效及安全性缺乏充足的临床数据,治疗期间需密切监测血钠及肝肾功能,每日问诊查体(生命指征、排尿排便及身体褥疮等),以早期发现潜在风险。一旦大部分腹水消失,利尿剂应维持在最低有效剂量。

积极寻找利尿失败的原因,避免非甾体类抗炎药物的应用[11, 12],但不应阻止有阿司匹林用药指征的肝硬化患者服用阿司匹林。虽然对乙酰氨基酚<4 g/d是安全的,但常将其限制在2 g以内[12]。

3.大量排放腹水(LVP):对于利尿剂不耐受、顽固性腹水及3级腹水患者,需考虑LVP治疗,但大量排放腹水后,可诱发穿刺术后循环功能障碍(post-paracentesis circulatory dysfunction,PPCD)。对于老年患者,建议联合输注人血白蛋白(每排放1L腹水输注6～8 g白蛋白)。与利尿剂相比,LVP联合白蛋白的输注对3级患者效果更好,安全性更高[13, 14]。患者行LVP后仍需要最小剂量利尿剂治疗来预防腹水复发[15]。

4.经颈静脉肝内门体分流术(TIPS):TIPS被推荐用于治疗顽固或反复胃食管静脉曲张出血、利尿剂不耐受及顽固性腹水或肝性胸腔积液[16],排除绝对禁忌证后应考虑采用小口径聚四氟乙烯覆膜(PTEE)金属支架的TIPS治疗[17, 18]。但高龄和TIPS前GFR下降可使TIPS诱发的尿钠排泄作用被削弱,患者本身存在的肾病甚至可抵消这一作用[19]。

5.阿尔法引流泵:一种自动化腹腔引流泵系统,可将腹腔积液引流至膀胱,通过排尿的方式消除腹水。由于该装置相关不良事件发生率较高,在应用普及上受到限制。

6.肝移植:顽固性腹水诊断后1年及2年内病死率分别为40%和50%[5]。由于老龄不是肝移植的禁忌证,且生存期与年轻人无区别,因此该类患者应早期考虑肝移植[20,21]。

(二)门静脉高压相关消化道出血的管理 食管胃静脉曲张破裂出血可导致失代偿期肝硬化患者高病死率[22]。老年患者尤其是高龄人群,多数仅能耐受1～3次急性出血内镜下治疗,因此积极控制门静脉压力更应受到临床医生的重视[23]。

1.一级预防:有红色征的小静脉曲张(<5 cm)合并Child-Pugh C级患者、中大静脉曲张患者及合并CSPH的患者建议启动一级预防方案。一级预防包括药物治疗和内镜下治疗。

非选择性β受体阻断剂(NSBB)作为一级预防的药物,主要包括传统NSBB(普萘洛尔、纳多洛尔)和卡维地洛。对于老年患者,纳多洛尔的起始剂量可为20 mg/d,其耐受性较普萘洛尔更好。卡维地洛(6.5 mg/次,2次/d)降门静脉压力效果更好,可用于HVPG对静脉普萘洛尔无应答患者[24]。有建议推荐代偿期肝硬化患者或同时患有高血压或冠心病的患者,卡维地洛为首选项,无法耐受NSBB的老年人,可采用内镜下治疗。

1型胃食管静脉曲张(gastroesophageal varices type1,GOV1)发生频率最高(达70%),未治疗时总的出血风险约为28%,而孤立性胃静脉曲张(isolated gastric varices,IGV1)虽然发生率仅为7%左右,但未治疗时总的出血风险高达78%[25]。在伴有高风险静脉曲张(曲张静脉直径≥5 mm、红色征或Child-Pugh C级)但因禁忌证或不耐受而无法采取NSBB治疗的代偿期患者,建议EVL预防首次出血。贲门胃底静脉曲张患者需警惕内脏血栓,必要时应协助影像学检查。组织胶注射可能比NSBB在阻止较大贲门胃底静脉曲张出血方面更有效。

2.二级预防(再出血预防):推荐NSBB结合EVL,条件允许的医疗机构可根据HVPG指导治疗方案。每2～4周行套扎术一次并结合NSBB治疗,可达到曲张静脉消除目的[26]。贲门胃底静脉曲张二级预防中,组织胶优于NSBB。TIPS较组织胶在预防胃静脉曲张再出血方面更有效[27]。伴有再出血高风险的贲门胃底静脉曲张建议考虑早期TIPS,这样可使患者在最佳状态进行TIPS治疗。门脉高压相关性胃病、肠病出血较静脉曲张经常以贫血为主要表现形式,治疗包括NSBB的应用和铁的补充。

3.急性消化道出血治疗:首要步骤是在重症监护环境监管下,对血流动力学评估并采取支持治疗。但老年患者需警惕补液过快或过多诱发的心力衰竭,在血流动力学稳定的前提下,可使患者处在轻度“补液不足”状态。患者血红蛋白应维持在7～9 g/dL。对大量出血或者有基础疾病对急性贫血无法做出生理反应的患者可放宽输血指征。血管活性药物治疗(如特利加压素、生长抑素、奥曲肽,可持续应用2～5 d)[28, 29]联合抗生素预防(第三代头孢类抗生素,疗程7天)[30, 31],应当在怀疑急性病毒性肝炎(AVH)时就启动;再出血量较小者,生长抑素和奥曲肽仍可再次冲击给药,或更换为特利加压素。

内镜治疗应当在患者血流动力学稳定的时候进行,常在出血12小时内实施。套扎是食管静脉曲张内镜治疗的常用手段。组织胶(氰基丙烯酸酯胶)栓塞治疗可使约90%的胃静脉曲张(gastric varices,GV)出血患者获得有效止血[32]。对门体分流患者,建议内镜下行封堵治疗时联合介入放射学引导球囊阻断技术降低栓塞风险。球囊阻断逆行经静脉闭塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO),可借助透视引导气囊导管中的导丝,通过胃肾分流将其送入胃曲张静脉,随后直接注射硬化剂消除GV。氩离子凝固术,射频消融或套扎、止血粉喷洒可用于门脉高压性胃肠病出血的局部治疗。老年人在内镜检查期间需行生命指征的监护,镇静相关吸入性肺炎、心肌缺血、多种因素诱发的谵妄等需要高度注意。对于年龄超过85岁的存在胃食管静脉曲张的高龄患者,不应对出血高风险患者采取过于积极的预防治疗[22]。三腔二囊管压迫作为后续治疗方案启动前的桥梁,可用于大量出血患者,时间不得超过24小时,并最好在重症监护室下进行[33, 34]。

急诊TIPS是药物联合内镜治疗无法有效控制静脉曲张出血时最好的选择,但并发症(如感染、肾衰竭及肝性脑病)在术后较为常见,可导致较高的病死率(30天内病死率达30%)[35]。当食管静脉曲张和Ⅰ/Ⅱ型胃食管静脉曲张患者Child-Pugh C级<14分或Child-Pugh B级>7分且初次内镜下可见活动性出血,出血时HVPG>20 mmHg,建议优先72小时内采用TIP治疗。终末期肝病模型(MELD)>18分或难治型门静脉高压性胃病(PHG),需输注浓缩红细胞4 U以上的患者,适合早期TIPS治疗。若无TIPS治疗条件,自膨式食管支架也可尝试控制出血或作为三腔二囊管的替代治疗方案[36]。

所有静脉曲张出血患者最好完善腹部增强CT或增强MRI,但对高龄患者需警惕造影剂对肾功能的损伤,出血期间建议清除肠道积血(如乳果糖口服或灌肠)。

(三)其他注意事项 β受体阻滞剂可诱发哮喘[22]及致心力衰竭的血压波动[37],在AVH治疗期间应当避免应用肾毒性药物以及LVP、β受体阻断剂、血管扩张药物和其他降压药物。失代偿期肝硬化患者应当避免应用高剂量NSBB,合理的NSBB剂量(40～80 mg)和类型可能会使顽固性腹水患者获益更大。对老年肝硬化患者应根据其合并症、经济条件、教育水平等进行分类,如易跌倒(肝因性)、健忘、情绪异常群体,合并糖尿病、脑梗死、肢体运动障碍群体等[1]。由于每一类患者预后及风险均有差别,因此在检查与治疗方案上也要加以区分。另外,部分合并症的临床表现可与失代偿期肝硬化并发症表现相似或重叠,需避免误诊与漏诊。质子泵抑制剂(PPI)治疗可预防或治疗EBL诱发的术后溃疡[38],但应避免临床滥用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。