IVIM-DWI全域直方图参数鉴别孤立性肺结节良恶性的价值

向露,秦宇,杨红,曾文兵

肺癌在全世界的发病率和死亡率均较高[1],严重威胁着人类生命健康。肺癌早期多表现为孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules,SPN),及时判断其良恶性有利于患者治疗方案的选择,对患者的生存率、生活质量及预后至关重要,目前主要依靠影像学检查来发现并鉴别[2]。CT是肺部病变的主要影像学检查手段,对于多数病变来说是一种有效且便捷的方法[3],其主要依据形态学和增强特征进行诊断,但良恶性病变某些特征存在重叠,仅仅依靠CT上的特征性表现进行鉴别诊断具有一定的限度。PET-CT不仅昂贵,而且在肺癌的诊断方面具有很高的假阳性率,因为一些炎症性病变对氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)也表现为较高的摄取[4]。肺癌的确诊要依靠病理检查结果这个金标准,然而,组织样本需要通过手术或穿刺活检等侵入性操作获取,而且病理检查无法进行动态和重复观察。此外,由于肿瘤生长的异质性,局部标本通常不能反映整个肿瘤的生物学特性。鉴于上述方法的局限性,临床上希望能够采用一种无创且可重复的方法来反映肺部病变的特征并鉴别其良恶性。

随着磁共振硬件及软件的更新升级和各种快速成像技术(如自由呼吸采集技术[5])的优化改进,MRI逐渐应用于肺部疾病的诊断,可无创性地评估肺部病变良恶性及肺癌病理分型、分级、TNM分期、疗效和预后等[5-6]。多种MR功能成像技术,如DCE-MRI、DWI、体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)等[7-10],不仅能够显示肺部病变的形态学特征,还能够获得病灶内部的扩散、灌注等功能信息,从而提供组织功能、生理、病理及分子等重要信息,对临床个体化精准诊疗具有重要指导意义。IVIM双指数模型是在1986年由Le Bihan等[11]首先提出的一种无创性功能成像技术,无需注射对比剂,通过多个b值扫描后行功能计算就能定量提供病灶内的灌注和扩散信息,弥补了传统DWI单指数模型的不足,无创性提供微循环灌注及水分子纯扩散运动信息,从而更准确、真实地揭示组织微环境的变化,逐渐成为全身多种肿瘤的研究热点,但对于IVIM定量参数在肺部病变的鉴别效能方面,目前的研究结果并不一致[9,12-15],主要是灌注相关参数(D*和f值)对肺部病变良恶性的鉴别价值方面存在一定争议,仍待进一步探索和研究。

既往对肺部病变的MRI研究中多通过在单个层面勾画ROI进行分析[4,16],这种方法无法反映病变的整体信息,本研究中则采用逐层勾画ROI获得全病灶容积ROI的方法,能够获得更为完整的病灶的生物学信息,从而能更全面、客观地评估其特征。直方图分析法是近年来一种新兴的基于病变不同体素值进行分析的方法,可应用于多种信号的变化,目前的研究中以分析DWI信息的居多[17]。与基于MRI序列的常规测量方法获得的平均值相比,直方图分析可以提供偏度、峰度、标准差、百分位数、能量和熵等更多的量化信息,近年来该方法逐渐应用于全身多种肿瘤的研究,成为研究的热点,可作为肿瘤诊断、病理分型、分级、分期及疗效预后评估的潜在无创性方法[18-20],对肿瘤患者的个体化精准诊疗具有重要指导意义。Yuan等[21]的研究结果表明IVIM-DWI全病灶ROI直方图分析较单个层面ROI的可重复性和对孤立性肺部病变的诊断准确性更高,它能提供整个肿瘤的生物学特征,反映整个肿瘤的异质性;该研究中还发现与ADC值相比,D值可更准确地鉴别SPN的良恶性。基于体素分布的IVIM-DWI全域直方图分析可提供更多的量化指标,较常规定量参数能更全面地评估病变的生物学特性,且不需要额外的硬件和附加序列,研究结果的可重复性和一致性较高[22]。以往研究结果表明IVIM-DWI联合直方图分析能够更全面、客观、真实地反映病变内组织结构的异质性及微环境结构的复杂性[21,23],目前该方法用于肺部疾病的研究还较少。

因此,本研究拟在既往研究的基础上采用全域直方图分析法,通过与单指数DWI全域直方图参数进行比较,探讨IVIM-DWI全域直方图参数对SPN良恶性的鉴别价值。

材料与方法

1.研究对象

回顾性搜集2021年5月-2022年5月在本院行胸部CT检查发现SPN并进一步行常规MRI及IVIM-DWI扫描的100例患者的病例资料。纳入标准:①经两位高年资医师分析CT图像,仍难以鉴别SPN的良恶性;②SPN为实性或部分实性(实性成分>50%),且直径>8 mm;③近期无急性炎症病史;④在CT检查发现肺部病变后1周内行MRI扫描,且扫描前未接受放、化疗等任何相关治疗。排除标准:①有MRI检查禁忌证(如幽闭恐惧症、体内金属异物)及不能配合完成检查等;②图像运动伪影或磁敏感伪影较重,无法准确测量SPN的参数值;③无病理结果。病理结果通过手术切除、CT引导下经皮穿刺或纤维支气管镜活检获得。

100例SPN患者中排除10例患者(5例图像运动伪影或磁敏感伪影较重无法测得参数值,5例无病理结果),最终纳入90例,男61例,女29例,年龄18～79岁,51例有吸烟史。患者的主要临床表现有气促、咳嗽、咳嗽咳痰、痰中带血、咯血和胸痛等。恶性SPN 60例:腺癌36例,鳞状细胞癌16例,大细胞肺癌1例,大细胞神经内分泌癌1例,恶性黑色素瘤1例,小细胞肺癌4例,转移瘤1例;良性SPN 30例:慢性肉芽肿性炎14例,结核13例,机化性肺炎3例。

本研究方案已通过本院医学伦理委员会批准,所有患者签署了检查知情同意书。

2.MRI检查方法

使用Siemens Magnetom Vida 3.0T磁共振仪和16通道相控阵线圈,患者取仰卧位,嘱患者平静均匀呼吸,使用自由呼吸3D成像技术进行各序列扫描,扫描参数如下。冠状面T2WI:TR 1400 ms,TE 85 ms,视野400 mm×100 mm,矩阵1.0×1.0×5.0,分辨率384×80,层厚4 mm;脂肪抑制技术横轴面T2WI:TR 4000 ms,TE 95 ms,视野400 mm×100 mm,矩阵1.3×1.3×3.0,分辨率320×100,层厚4 mm;横轴面T1WI:TR 2.41 ms,TE 1.28 ms,视野380 mm×100 mm,矩阵1.2×1.2×3.0,分辨率320×50,层厚4 mm;横轴面多b值呼吸触发压脂单次激发EPI序列IVIM-DWI:TR 7000 ms,TE 58 ms,视野380 mm×80 mm,矩阵1.6×1.6×4.0,分辨率120×100,层厚4 mm;在 X、Y、Z轴3个方向同时施加扩散敏感梯度脉冲,共设置了9个b值(b=0、20、50、100、150、200、300、500、800和1000 s/mm2)。基于以往的研究,本研究中b值的设置是基于扫描中采集时间与信噪比之间的权衡。

3.MRI图像后处理

所有患者的图像均由两位胸部专业的放射科医师在不知道患者临床和病理资料的前提下单独完成图像后处理和参数提取。

IVIM-DWI主要定量参数:慢扩散系数D(即ADCslow),代表纯水分子扩散运动;快扩散系数D*(即ADCfast),为血液循环产生的假扩散系数,代表体素内微循环的不相干运动,与平均毛细血管长度和平均血流速度成正比;灌注分数f,代表体素内微循环灌注相关扩散效应占总体扩散效应的比值,以百分数表示,该指标值随组织灌注量的增加而增加。

将所有患者的IVIM-DWI原始图像以DICOM格式导入Siemens工作站的Body MR Station软件进行图像后处理和数据分析。

选择IVIM计算模型,得到D、D*值和f值的伪彩图;再参考MRI增强图像,在原始图像上手动逐层在病灶内勾画ROI,尽量避开液化坏死、空洞、大血管及结节边缘区。将勾画的ROI复制到其它的功能MRI图像上,将各层面的ROI融合生成全病灶的容积ROI(volume of interest,VOI);提取病灶VOI的全域直方图参数,共15项,包括平均值(mean)、标准差(stan-dard deviation,SD)、第10百分位数(10th percentile,P10)、P90、四分位间距(interquartile range,IQR)、最大值(maximum)、中位数(median)、最小值(minimum)、范围(range)、能量(energy)、熵(entropy)、峰度(kurtosis)、偏度(skewness)、均匀性(uniformity)和异质性(variance)。

选择 DWI计算模型,得到ADC值的伪彩图,并将原始图像上勾画的全病灶VOI复制到此图像上,提取15项全域直方图参数。本研究中ADC值的计算取自同组多个b值IVIM-DWI数据中的b值,较以往采用2个b值相比,多个b值计算得出的ADC值更准确、可靠[24]。

4.统计学分析

使用SPSS 25.0和MedCalc 19.4软件进行统计分析。首先,采用Shapiro-Wilk检验分析计量资料的正态性,符合正态分布的变量采用均数±标准差进行统计描述,组间比较采用两独立样本t检验,不符合正态分布的变量以中位数(P25,P75)进行统计描述,组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料采用例数(百分比)进行统计描述,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用组内相关系数(interclass correlation coefficient,ICC)评估两观察者对各项直方图参数测量结果的一致性(0.00～0.20,一致性较差;0.21～0.40,一致性一般;0.41～0.60,一致性中等;0.61～0.80,一致性良好;0.81～1.00,一致性极好)[4]。采用ROC和AUC评估全域直方图参数鉴别SPN良恶性的效能并确定最佳阈值,并采用DeLong法比较各参数之间AUC的差异。采用Spearman秩相关分析评估基于D、D*、f和ADC图提取的全域直方图参数与恶性SPN的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床及影像资料分析

对比分析良、恶性SPN组间年龄、性别、吸烟史、临床症状、病变位置等,发现两组间年龄差异有统计学意义(Z=-2.142,P=0.032),其余临床指标在两组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。

ROC曲线分析显示年龄的阈值为54岁时,鉴别良、恶性SPN的AUC为0.639,敏感度为80.0%,特异度为43.3%。

2.一致性分析

IVIM参数(D、D*、f)和DWI参数(ADC)测量值在两位观察者间的一致性均较好,ICC为0.62～0.89,故取两位放射科医师测量结果的平均值进行后续统计分析。

3.全域直方图参数分析

良、恶性SPN基于D、D*、f和ADC图提取的全域直方图参数的比较结果详见表1。典型SPN影像表现及全域直方图分析结果见图1。恶性SPN的D值和ADC值的直方图参数中,13项参数(均值、标准差、P10、P90、IQR、最大值、中位数、最小值、范围、能量、熵、均匀性和异质性)的测量值均显著低于良性SPN,差异均有统计学意义(P<0.05),且这些参数与恶性SPN均呈负相关(表2);两组间D*值和f值的各项全域直方图参数值的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 良、恶性SPN组DWI和IVIM-DWI参数的全域直方图参数值的比较

表2 全域直方图参数与恶性SPN的相关性及诊断效能指标值

对恶性SPN中腺癌组和鳞癌组的IVIM-DWI和DWI定量参数的相应直方图参数分别进行比较,结果显示,组间差异均无统计学意义(P>0.05)。因其它病理类型的恶性SPN及良性SPN的病例数较少,故未进一步进行组内不同亚型组之间的对比分析。

4.全域直方图参数的诊断效能

D值和ADC值的各项有统计学意义的直方图参数的诊断效能指标值详见表2和图2。D值的直方图参数中P90的诊断效能最高,AUC为0.942、敏感度为100.0%、特异度为76.7%,与恶性SPN呈高度负相关(rs=-0.722);ADC值的直方图参数中Mean的诊断效能最高,AUC为0.922、敏感度为91.7%、特异度为80.0%,与恶性SPN呈中度负相关(rs=-0.689)。

联合D值和ADC值的全域直方图参数中有统计学意义的各13项参数分别构建联合模型来鉴别良、恶性SPN,其AUC、敏感度和特异度分别为0.966、88.3%、96.7%和0.939、98.3%、76.7%;两个模型之间AUC的差异无统计学意义(P>0.05),联合模型的诊断效能高于单一参数(P<0.05)。对比分析D和ADC的各项直方图参数与全域直方图多参数联合模型的AUC,结果显示差异均无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

本研究结果显示在鉴别良、恶性SPN时,IVIM-DWI和DWI定量参数中D和ADC的直方图参数均具有较好的鉴别效能,恶性SPN的D值和ADC值的13项直方图参数(均值、标准差、P10、P90、IQR、最大值、中位数、最小值、范围、能量、熵、均匀性和异质性)的测量值均显著低于良性SPN,反映出恶性SPN内部多种复杂的扩散形式,表明恶性SPN的内部结构更复杂、异质性更高。恶性SPN中腺癌组与鳞癌组之间组织内部微结构的差异尚不能通过IVIM和DWI直方图分析进行准确鉴别。有统计学意义的多项D值和ADC值的全域直方图参数构建的联合模型的诊断效能高于单一参数,其中又以D值直方图参数联合模型的诊断效能最高,AUC为0.966、敏感度为88.3%、特异度为96.7%。

本研究结果显示恶性SPN的D值和ADC值的直方图参数中,P10、P90、Maximum和Minimum均显著低于良性SPN,这是因为恶性肿瘤细胞增殖速度更快、细胞排列更紧密、细胞核质比更大且细胞外空间更小,因此水分子扩散受限更明显。本研究中恶性SPN的D值和ADC值的Energy显著低于良性SPN,与Sun等[25]的研究结果一致。然而恶性SPN的D值的Entropy显著低于良性SPN,ADC值的Entropy在良恶性SPN之间无显著差异,这可能与样本量较少及部分SPN体积较小有关。直方图参数中偏度(skewness)反映的是体素分布的不均一性,其绝对值越大,代表病灶内部组成结构的差异越大,恶性肿瘤的D值或ADC值直方图多表现为正偏度,表示其D值或ADC值数据中包含了大量的低于平均值的数据。Kurtosis则反映体素分布偏离正态分布的程度,正态分布时Skewness为0、Kurtosis为3;当体素分布曲线较正态分布更陡峭时,Kurtosis>3,反之,Kurtosis<3。D值或ADC值直方图中Kurtosis越高代表病变组织的内部结构越致密[21],Skewness越大代表病变组织的内部组成成分越复杂。Energy、Entropy、Kurtosis和Skewness均与组织微结构的异质性和复杂性密切相关,即Energy越小、Entropy越大、Kurtosis越低和Skewness越大,代表病变组织的异质性和复杂性越高[26]。本研究中D值和ADC值的Kurtosis、Skewness在良恶性SPN之间无显著差异,这可能是因为本研究中的良、恶性SPN内部组织微环境结构的差异尚不能导致其产生显著性差异。Yuan等[21]对SPN进行直方图分析,结果显示良恶性SPN之间D值直方图中的Kurtosis、Skewness、P10和P25均有显著差异,恶性组ADC和D值的Mean显著低于良性组;ADC和D值的P10的AUC显著高于Mean,D值的Mean、P10和P25的诊断准确性明显高于ADC值的相应直方图参数。该研究中进一步行多元Logistic回归分析,发现D值的P10是区分恶性与良性SPN的独立预测因素。传统ADC值包含水分子扩散效应和微循环灌注效应,去除灌注因素的D值能更真实、准确地反映肿瘤组织内部的扩散情况[4]。

IVIM-DWI获得的反映微循环灌注的相关参数D*值和f值易受病变大小、形状和位置等因素的影响,测量值的可重复性较差,数据变异性较大。D*值很大程度上取决于病变组织的毛细血管密度,对血流速度敏感,并与信噪比有关,但其可重复性差[27]。f值不仅受病变组织灌注特征的影响,还受回波时间、弛豫效应和T2贡献等其它因素的影响[9,28],因而在一定程度上降低了其诊断效能。本研究结果显示,反映组织病变微循环信息的IVIM-DWI灌注参数中D*和f值的各项全域直方图参数的测量值在良恶性SPN组之间的差异均无统计学意义(P>0.05),这与以往的研究结果基本一致[4,16,21,28]。笔者认为上述表现可能与良恶性病变均存在毛细血管生成增加,部分病灶的灌注特点存在重叠有关;Jiang等[29]研究表明良恶性肺结节之间D*和f的平均值均无显著性差异,然而,肺部恶性肿块D*平均值显著低于良性肿块;但Zhou等[30]认为肺癌的D*平均值显著高于良性病变,IVIM相关灌注参数在肺部病变中的价值有待进一步探索发掘。

IVIM-DWI衍生参数在肺部良恶性病变鉴别诊断中的结果并不完全一致,其在肺部疾病的应用价值仍存在争议,可能与病例选取、b值设定、扫描方式、后处理及定量分析方法等不一致有关[4,16,21,28-30]。多项研究证实IVIM双指数模型对肺部病变有较好的鉴别诊断效能,与单指数模型DWI-ADC相比,其定量参数能更好地反映病灶的生物学特征,在肿瘤的诊断及病理分型、分化程度、疗效和预后的评估等方面具有重要的潜在应用价值。IVIM-DWI可反映细胞代谢及功能变化,早于形态学改变,且无创、无辐射、无需对比剂、可重复性好及可定量,逐渐成为研究多种肿瘤的热点,但IVIM-DWI在肺部病变的应用中还没有官方临床指南,也没有成为MRI扫描方案中的常规序列。目前尚缺乏大样本量的肺部IVIM-DWI的前瞻性研究来明确证实其定量参数在肺部疾病鉴别诊断中的临床应用价值。

本研究存在的不足之处:①属于单中心、小样本研究,病例数及病理类型均较少,尚不能进行回归分析来筛选可靠的独立预测因素,尚需在今后进行多中心、大样本和前瞻性研究来进一步探索IVIM-DWI在肺部疾病中的临床应用价值;②由于MRI的空间分辨率有限,对肺部细微结构的显示欠佳,故本研究中仅纳入了直径>8 mm的实性或部分实性SPN,样本存在一定程度的选择偏倚,可能会对最终结果有一定的影响;③b值的设置尚无统一标准,本研究参考以往的多篇文献,权衡采集时间和信噪比来设置b值,有可能导致结果的偏差,有待进一步研究来明确更加完善的扫描方案;④虽然采用自由呼吸采集技术进行扫描,但图像质量还是会受到呼吸运动、心脏搏动及磁敏感伪影等因素的影响,且MRI检查时间较长,胸部MRI扫描技术有待优化改进。

综上所述,IVIM-DWI可将水分子扩散和微循环灌注信息分离开来,能无创性地反映病变组织的微观结构和病理特性,去除灌注因素的D值能更真实、准确地反映病变组织内部水分子的扩散情况,D值全域直方图参数可有效鉴别SPN的良、恶性,诊断效能优于ADC值的直方图参数,以多项直方图参数构建的联合模型的诊断效能高于单一参数,具有潜在的临床应用前景。