长效针剂维持治疗对早期精神分裂症患者预防复发的作用

朱华平，胡长春，黄程

精神分裂症具有高遗传性、高复发性和高致残率的特点，青壮年时期起病，治疗后10%～15%的患痊愈，但仍有较多患者病情呈慢性迁延波动[1]。精神分裂症的复发并非单纯的症状重现，而是进行性的灰质体积减少，神经可塑性降低。因此，抗精神病药物的维持治疗，预防复发成为了该病治疗与康复的工作重点[2]。临床上通常将首次发作＜5 年，发作次数＜3 次的患者，称为早期精神分裂症患者。抗精神病药长效针剂（LAI）成分多为酯化的抗精神病药物，局部注射发挥作用[3]。作为预防精神分裂症复发的重要治疗策略之一，LAI在降低患者住院率和治疗中断率的效果显著，且1 年期治疗花费相对较低[4]。本研究以早期精神分裂症患者为研究对象，二代LAI棕榈酸帕利哌酮为干预手段，评估棕榈酸帕利哌酮对维持治疗阶段早期精神分裂症患者复发的影响，旨在为精神分裂症的治疗与干预提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 样本选取 前瞻性追踪2019 年6 月至2022 年3 月在杭州市上城区中医院精神科进行维持治疗的早期精神分裂症患者118 例，追踪期为1 年，随访期末失访人数为10 例，失访率8.47%。共获得研究样本108例，其中采用棕榈酸帕利哌酮维持治疗的早期精神分裂症患者39 例，设为长效针剂组，采用口服抗精神病药物维持治疗的患者69 例，设为口服药组。本研究经杭州市上城区中医院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版（CCMD-3）或者国际疾病分类第10 版（ICD-10）中精神分裂症的诊断标准[5]；（2）年龄≥18岁；（3）首次发作5 年内，且发作次数低于3 次的早期精神分裂症患者；（4）于本院进行维持治疗；（5）无重要器官系统严重疾病或功能障碍；（6）患者及家属均知情同意，随访依从性较高。排除标准：（1）不符合精神分裂症诊断标准的精神障碍患者；（2）急性期症状未得到有效控制；（3）年龄＜18 岁；（4）存在重要器官、系统疾病的患者；（5）随访依从性较低，对本次研究未做到知情同意的患者。

1.2 方法 长效针剂组采用棕榈酸帕利哌酮注射液（商品名：善思达，anssen Pharmaceutica N.V.，国药准字：HJ20160643）。第1、2 针分别为150 mg和100mg，后期根据患者状态，于25 ～150 mg与175 ～525 mg两个用量区间进行调整。第一针与第二针间隔1 周，注射部位为三角肌；后期则1 个月注射1 次，注射部位为为臀肌（两侧更替）。≥65 岁的老年患者、肝肾功能损害的患者，应根据肝肾功能情况调整用药。

口服药组给予口服抗精神病药治疗，包括帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、氨磺必利或阿立哌唑等。口服抗精神病药维持治疗以不引起复发为准，首次发作患者维持治疗应至少2 年，5 年内2 次以上发作患者应长期维持治疗。帕利哌酮缓释片推荐剂量为早上口服6 mg，1 次/d；根据患者情况调整用药剂量增加3 mg/d，调整间隔时长＞5 d；最大剂量12 mg/d。利培酮初始量为早上服用1 mg，1 次/d；后根据患者症状及耐受情况提高药物剂量，7 d内加至2 mg，2 次/d，每天最大剂量为6 mg。奥氮平起始剂量为10 mg，1 次/d。氨磺必利口服推荐剂量为400～800 mg/d，每天最大剂量应控制在1 200 mg以内，根据患者反应进行维持或调整。阿立哌唑口服起始剂量约为10 mg或15 mg，1 次/d；2 周后可根据个体疗效情况进行剂量调整，速度不宜过快，最大增至30mg。

1.3 评价指标

1.3.1 主要指标 以精神分裂症复发为主要研究结局，根据精神分裂症复发先兆量表中文版（ESS-C）[6]相关评估指标进行复发评估，量表包含焦虑、抑郁/退缩、失控/兴奋和初始精神病性表现4 个维度34 个条目，总分102分。＞21.5分，则认定被试者有复发风险。

1.3.2 其他指标 于随访开始（1 个月内）采集研究对象人口学资料（包括性别、年龄、受教育程度及家庭人均月收入）、精神疾病状态（包括病程、复发次数和精神症状评分）及患者对疾病与药物治疗的主观能动性与客观支持（包括服药依从性、自我效能感、病耻感及社会支持度）。（1）精神症状评估采用阳性和阴性症状量表（PANSS）[7]：该量表分为阳性症状、阴性症状和一般症状3 个维度，评分分别为7 ～49分、7 ～49 分和16 ～112 分；分数越高提示该维度精神症状越明显。（2）服药依从性评估采用Morisky服药依从性问卷（MMAS-8）[8]：该量表包含按时（按量）服药、遵医嘱、合理用药、坚持用药等内容，评分越高提示被试者服药依从性越好。（3）自我效能感评估采用自我效能感量表（GSES）[9]：该量表总分40 分，评分越高提示被试者自我效能感越高。（4）病耻感评估采用精神疾病患者病耻感量表中文版（SSMI-C）[10]：该量表包含歧视、病情掩饰和积极效应3 个维度，总分越高提示被试者病耻感水平越高。（5）社会支持度评估采用社会支持评定量表（SSRS）[11]：该量表包括主观支持、客观支持、支持利用度3 个维度，总分12 ～66分，按照得分情况可分为低社会支持（≤22 分）、中度社会支持（23 ～45 分）及高社会支持（45 ～66 分）3个水平，评分越高提示被试者社会支持状况越优。

1.4 统计方法 采用SPSS26.0 统计软件进行分析，正态且方差齐计量资料组间比较采用t检验，方差不齐则采用t’检验；两组计数资料比较采用检验。复发影响的单因素时间拟合评估采用Kaplan-Meier生存分析；多因素分析采用Cox 风险比例回归模型，以Omnibus检验评估模型效能。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期精神分裂症患者的生存分析 长效针剂组复发7 例（17.95%），口服药组复发25 例（36.23%），两组复发率差异无统计学意义（=3.604，P＞0.05）。长效针剂组患者“非复发状态”平均时间为（11.60±0.15）个月，口服药组为（9.97±0.35）个月；组间差异有统计学意义（Log Rank=4.714，P ＜0.05），见图1。

图1 早期精神分裂症患者治疗后的生存分析

2.2 复发组与非复发组人口学资料、疾病状态、主观能动性与客观支持指标比较 复发32 例，占29.63%。复发组与非复发组患者受教育程度、家庭月收入差异有统计学意义（均P ＜0.05），两组性别、年龄差异无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。两组病程、复发次数、阳性症状水平和阴性症状评分差异均有统计学意义（均P＜0.05），一般症状评分差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。两组MMAS-8 评分、GSES 评分和SSRS评分差异有统计学意义（均P＜0.05），SSMIC 评分差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。

表1 复发组与非复发组人口学资料比较

表2 复发组与非复发组精神疾病状态指标比较

表3 复发组与非复发组患者主观能动性与客观支持指标比较 分

2.3 早期精神分裂症患者复发的COX分析 以“复发”为结局指标，将差异有统计学意义的9 项指标，连同“长效针剂使用”这一变量共同带入COX 风险比例回归模型。模型系数的Omnibus 检验结果得到=50.228，P ＜0.05，提示该模型有效性良好。对研究结局有影响的指标包括病程、复发次数、SSRS评分及“长效针剂使用”4 项（均P ＜0.05），见表4。

表4 维持治疗阶段早期精神分裂症患者复发的COX 回归分析

3 讨论

精神分裂症患者自知力与服药依从性差，从而导致复发、致残及肇事肇祸的风险显著提高。因此，预防复发是决定精神分裂症患者预后水平及社会功能改善程度的核心因素[12]。长效针剂的治疗便捷性突出，表现在起始治疗无需配伍口服药，药剂无需冷藏直接使用，注射后也无需留观等多方面。服药负担相对较轻，依从性不佳者也可被及时发现，可有效预防因主观或客观原因引起的治疗空窗期[3]。棕榈酸帕利哌酮长效针剂自批准用于精神分裂症的临床治疗以来，其优良的治疗效果被广大精神科医疗工作者及患者所肯定[13]。

本研究是基于时间拟合的评估，此类型分析的优点在于，将时间因素同步纳入研究范畴，以排除时间对研究结局的影响。结果显示，在排除诸多混杂因素的前提下，长效针剂治疗仍旧对维持治疗阶段早期精神分裂症患者12 个月期复发具有显著的预防作用（P ＜0.05）。另外，病程长、复发次数多的患者，其12 个月期复发HR值为6.265 和6.711，因此，具有此类特点的早期精神分裂症患者应予以重点关注。第三，社会支持水平对患者12 个月期复发具有一定的预防作用，SSRS评分高者12 个月期复发HR值0.853，这说明积极的社会支持力量，对早期精神分裂症患者复发的预防具有重要意义。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突