西医一线、中医药联合西医一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究进展
2023-12-21李姝蒙陈芋屹吴桐桐于明薇杨国旺
李姝蒙 陈芋屹 吴桐桐 于明薇 杨国旺
1.北京中医药大学研究生院,北京 100029;2.首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科,北京 100010
肺癌是全球高发的癌种,2020 年肺癌发病率占新发癌症数的11.4%,死亡率占18%,位居榜首[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占肺癌的13%~17%,具有侵袭性强、早期易转移扩散等特征[2]。广泛期小细胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer,ES-SCLC)指病变超过一侧胸腔,约70%的SCLC 患者在初诊时即被确诊为广泛期[3]。ES-SCLC 目前西医一线以化疗联合免疫治疗为主,放疗主要针对有局部症状或脑转移的患者,而靶向治疗主要集中在复发后[4]。ES-SCLC 虽然初始治疗敏感,但极易复发转移,中位生存期(median overall survival,mOS)约10 个月,5年生存率不足2%,预后较差,且多数患者难以耐受治疗相关不良反应[5]。中医药在联合西医治疗时具有稳定肿瘤体、增效减毒、延缓耐药等作用,但目前的临床应用尚未充分发挥中医药的一线治疗效益。现对ES-SCLC 的西医及中西结合一线治疗相关临床研究进行总结归纳,以期为临床上中医药作为一线方案尽早介入ES-SCLC 的治疗提供理论参考。
1 ES-SCLC 的西医一线治疗现状
1.1 ES-SCLC 的一线放化疗治疗
2023 年ES-SCLC 的一线化疗方案仍以EC 方案(依托泊苷联合卡铂)、EP 方案(依托泊苷联合顺铂)为首选,其他可选方案包括IP 方案(伊立替康联合顺铂)、IC 方案(伊立替康联合卡铂),而EL 方案(依托泊苷联合洛铂)(Ⅱ级推荐)可用于不适合EP 方案的患者,以降低恶心、呕吐、肾毒性等不良反应[6]。一线化疗有效的SCLC 患者可考虑行脑预防治疗,如果化疗有效、转移可控且基础状况较好者,可进行胸部病灶放疗。对于局部症状较重或伴有症状的脑转移患者,可行放疗联合化疗治疗。
1.2 ES-SCLC 的免疫治疗
2018 年IMpower133 试验[7]首次提出阿替利珠单抗可显著延长患者的无进展生存期(progress free survival,PFS)及OS[8-9];2019 年CASPIAN 研究提示度伐利尤单抗治疗ES-SCLC 效果明显,由此开创了免疫治疗新时代[10]。但后续展开的PD-1 抑制剂的研究[11-12]获益不显著,直到2022 年ASTRUM-005 研究提示我国自主研发的PD-1 抑制剂斯鲁丽单抗取得了mOS及PFS 的获益,重新定义了PD-1 抑制剂的地位[13]。2022 年5 月,CAPSTONE-1 研究提示PDL-1 抑制剂阿得贝利单抗能显著延长mOS,我国在免疫治疗方面成果再创新高[14]。免疫化疗治疗前景广阔,但存在效果不稳、难以实现精准治疗等挑战。目前部分免疫联合抗血管药[15]、双免治疗、靶免治疗等研究正在展开,以期联合治疗能改变肿瘤免疫微环境,提高免疫药的效果。在精准治疗方面,SCLC 不同于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)一样有敏感的疗效预测标志物,积极寻找较PDL-1、肿瘤突变负荷等更为准确的疗效预测标志物,筛选适合化免的优势人群,是目前亟待解决的问题。
1.3 ES-SCLC 的靶向治疗
SCLC 的激酶基因突变可能性较低,遗传变异复杂,吉非替尼等在NSCLC 中广泛应用的靶向药在SCLC 的治疗中表现不佳。DLL3 的抗体-药物偶联物Rova-T 为SCLC 靶向治疗的先驱,TRINIT 研究提示Rova-T 虽有效率不高,且不良反应多发,但有一定的OS 获益[16]。ES-SCLC 的靶向研究如ALTER1202 等[17]多集中在二三线,目前部分安罗替尼联合化免一线治疗的研究正在开展中。随着精准治疗发展,未来应积极探索SCLC 亚型(包括SCLC-A 型/N 型/P 型/I 型等[18])中的关键信号通路,有助于寻找新靶点和靶向治疗策略,有利于深入研究优化及个性化的疗法,扩大治疗获益。
2 中医药对ES-SCLC 的认识
2.1 病因病机
中医古籍中无ES-SCLC 之记载,根据其病症特点可归于肺积、息贲、喘证、咳嗽、咯血等范畴。中医认为肺癌全身属虚,局部属实,“虚”指肺、脾、肾等脏腑虚衰及气血阴阳虚损[19],“实”指痰热瘀毒等郁阻于肺,久则酿生癌毒积块[20]。中医各家对SCLC 的病因病机众说纷纭,霍介格教授认为伏毒蕴肺是SCLC 的核心病机[21],郁仁存教授、林洪生教授等认为邪毒是SCLC的重要病因,其病机主要是正气内虚、邪毒侵肺、痰瘀内结,病位主要在肺、脾、肾三脏[22-23]。综上,SCLC 毒邪较盛,易于流窜,病性以痰瘀毒结为主,正虚贯穿疾病始终,是SCLC 发生和进展的根本原因。相较于NSCLC,治疗SCLC 时在益气养精的基础上,需要加重抗癌祛邪力度。该病证型复杂,且多配合西医放化疗,证型变化多端,故临床辨证论治时应随证诊治。
2.2 治则治法
中医论治ES-SCLC 主要有以下经验:①扶正以固本。徐振晔教授、花宝金教授提出益气养精、扶正培本需贯穿始终[24-26];李杰教授主张健脾补肾充实髓海,预防骨转移及脑转移[27]。②加重抗癌祛邪力度。SCLC较其他类型肺癌邪毒更亢盛,林洪生教授认为除扶正固本外应时时注意清源防变[22];郁仁存教授提出应该加大抗癌剂量,当缓解至正虚为主时再予扶正[23];王笑民教授临证常用龙蛇羊泉汤、莲舌解毒汤抗癌解毒,化痰祛瘀[28]。对于“癌毒”较强或可能转移者,加大半枝莲、白花蛇舌草剂量至60 g,甚或90~120 g。徐振晔教授提出应加重清热解毒散结力度,山慈菇、蛇六谷等可用至45 g[24]。③分阶段施治。花宝金教授认为放化疗阶段当和胃降逆,滋补肝肾,解毒增效[25]。放化疗后当培土生金,活血解毒,减少复发。霍介格教授提出疾病的不同阶段应结合病情,酌情联合益气扶正之品,扶正而不留邪[21]。
3 中医药联合西医一线治疗ES-SCLC 的研究进展
3.1 中医药联合放化疗一线治疗ES-SCLC
中医药联合放化疗一线治疗之间的作用主要体现:①增强疗效,延长生存期。一项meta 分析[29]提示中药一线联合化疗能提高客观缓解率;介睿峥等[30]研究提示中医药一线联合化疗有利于提高PFS。②减轻毒副作用。肖献辉等[31]发现艾灸足三里+EC 方案可改善骨髓抑制及贫血。③改善证候,提高免疫。薛美平等[32]研究提示中药辨证治疗IC 化疗后的患者可提高体力及中医证候评分;温艳艳[33]研究提示康艾注射液+IC方案可增加免疫细胞。此外,我团队开展的大型研究[34]已结束入组,后期结果也将提供新的循证参考。
3.2 中医联合免疫/靶向治疗ES-SCLC
目前中医药联合免疫/靶向治疗ES-SCLC 的临床研究相对较少。孙一丹[35]回顾性研究提示“扶正解毒祛瘀法”联合序贯治疗SCLC 对比单纯免疫/靶向/化疗,具有明显生存优势。在免疫治疗方面,前期Shao等[36]体外研究显示中医联合免疫有抑瘤作用。中医“扶正解毒祛瘀法”贯穿肿瘤防治始终,中医药可增强肿瘤细胞免疫应答,逆转及重塑肿瘤免疫抑制微环境[37],与现代医学免疫治疗殊途同归。针对该特点,应充分发挥中医药双向调节免疫、多靶点作用等优势,以指导临床实践及基础实验。同时应积极筛选优势人群,探索中医联合免疫治疗的优化策略。在靶向治疗方面,研究集中在中药对肿瘤细胞及血管生成的抑制作用、增效及减轻皮疹等不良反应的作用方面[38]。部分研究在探索中医药联合靶向药在一线化疗后维持治疗的应用,期待研究结果带来中医药在靶向治疗中的循证依据。
3.3 中医主导治疗ES-SCLC
中医主导治疗ES-SCLC 集中在一线放化疗后的维持治疗阶段,可延长患者生存期,改善中医证候及生活质量等[39]。ES-SCLC 后期多有复发转移,且难以耐受反复放化疗,此时便可最大化发挥中医药治疗优势。除了辨证论治改善证候外,部分具有细胞毒作用的中药还可通过抑制肿瘤生长增殖、提高机体免疫来增强抗病。研究表明,mPFS 与中药应用呈剂量/时间效应,服用中药超3 个月患者较少于3 个月者的mPFS 明显延长,提示中医药应提早介入,充分发挥中医药的治疗效益[40]。
4 小结与展望
ES-SCLC 的中医治疗适用各阶段,为充分发挥中医药治疗效益,可一线治疗时尽早联合中医药使用。中医联合西医一线治疗作用体现:①在放化疗方面,中医药一线联合能增效减毒,改善患者的近期及远期生存及疗效,提高免疫力等。中医药辨证论治的个体化治疗愈发体现出难以替代的优势,有一定的可行性及必要性。②在免疫治疗方面,中医药“扶正治癌”,可以重塑肿瘤免疫抑制微环境,能协助提高机体免疫力、提高生活质量,与现代免疫治疗理念不谋而合。随着免疫学、中医方剂及单药的机制研究深入开展,相关机制有望得到进一步诠释。③在靶向治疗方面,多集中在二三线及复发后,中药联合治疗能显著降低皮疹等靶向治疗毒副作用,又能协助靶向治疗完成,延长耐药。后期应针对SCLC 积极开展大样本随机对照试验、筛选优势人群,助力中医药在ES-SCLC靶向治疗中的临床应用。④在中医主导治疗方面,重点对象为不适合或不接受化疗、免疫及靶向治疗的患者,可发挥中医药改善证候及生活质量,延长远期生存等作用,为该部分患者提供可供选择的治疗方案。综上,中医治疗不应该只作为西医治疗失败后的备用选择,临床应用中医药应尽早介入ES-SCLC 的一线治疗,做到全程参与,才能充分发挥中西医结合治疗的最大效益。
虽然中医学在ES-SCLC 联合治疗中的模式已初步建立,但仍存在许多局限性:①多数研究试验样本量整体偏小、评价方法科学性不足、干预方案及实施各异等。②肺癌辨证分型缺乏统一标准,存在医师个体化差异。后期开展研究时应注重评价方法的科学性及影响因素的控制,如干预措施、中医药干预时间及剂量分层;同时应注重研究层次的深入,针对研究结果对中医证型及方药进行循证优化、对核心证型及有效复方展开单独研究等。笔者期冀ES-SCLC 在采取一线放化疗、免疫等治疗方案的同时,尽早联合中医药治疗,充分发挥中医药改善远期生存、增效减毒的治疗效益,形成现代医学模式互补的中医联合治疗模式,也应是研究者前进的主要方向。