稽留流产相关危险因素研究进展

黄艳婷,梁月秀,归楠楠

(1.右江民族医学院附属医院妇科,广西百色 533000;2.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000)

稽留流产(missed abortion,MA)即胚胎停育或过期流产,是特殊的自然流产类型,是指胚胎或胎儿已经死亡但滞留在宫腔内未能及时自然排出。主要的临床表现为早孕反应消失,有先兆流产的症状或无任何症状,子宫不再增大反而缩小。因无典型临床症状,早期较难及时发现,处理相对困难,及时行清宫术是目前主要的治疗方法,若死亡的胚胎或胎儿组织在宫腔内滞留时间过长,易引起死亡的胚胎及胎盘组织机化并与子宫壁紧密粘连,使清宫难度加大,甚至需要二次清宫。此外,死亡的胚胎组织释放大量凝血活酶,长时间滞留在宫腔内可导致孕妇凝血功能异常甚至发生弥散性血管内凝血,导致严重出血[1]。近年来随着晚婚晚育的增多和三孩政策的开放,高龄孕产妇逐渐增多,MA的发病率呈逐年上升趋势[2],因其病因复杂,影响因素众多,为了寻求与MA相关病因、预防及治疗的新思路,现对MA的相关危险因素进行综述。

1 MA相关危险因素

1.1 胚胎染色体异常胚胎染色体异常可以分为胚胎染色体数目异常及染色体结构异常,是引起早期MA最常见的原因,占50%～60%,其中染色体数目异常又以三体最常见,如16-三体、21-三体和22-三体等。染色体结构异常有平衡易位、倒置、缺失、重叠及嵌合体等,其中嵌合体型染色体异常引起MA最少见。王露[3]的研究指出,抗核抗体谱异常与胚胎染色体异常无明显相关,但两者同时发生引起MA的可能性变大。慕铭坤[4]的研究则指出,高龄女性抗米勒管激素低水平是绒毛染色体异常发生的危险因素,在年龄≥35岁时发生概率明显上升。还有研究认为夫妻一方或双方染色体异常或单基因缺陷可导致胚胎染色体异常,从而导致流产[5]。胚胎染色体异常可引起胚胎或胎儿发生畸形影响其正常发育,从而导致MA的发生。临床上对于原因不明的复发性流产、死胎及有家族染色体异常史的患者均可行染色体检测,对于检测出胚胎染色体异常的患者,建议夫妻双方行染色体检查了解双方的染色体有无异常,为优生优育提供指导依据。

1.2 母体因素

1.2.1 生殖器异常母体生殖器异常如子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌病、宫腔粘连等导致MA的病因可能是：子宫内膜异常影响胚胎着床;胎盘血供减少影响胚胎正常发育;子宫不协调收缩或子宫容量降低等[6]。其观点与常亚楠等[7]的研究观点一致,手术矫治与子宫腔整复治疗能解除病因。

1.2.2 内分泌异常母体内分泌异常如黄体功能不全、孕酮与人绒毛促性腺激素(β-HCG)分泌不足、多囊卵巢综合征、甲状腺功能异常、高泌乳素血症、糖尿病等均可导致MA。在妊娠期孕酮作用于子宫肌抑制子宫收缩利于胚胎及胎儿宫内生长发育,作用于子宫内膜利于受精卵着床。在妊娠早期妊娠黄体产生孕酮,黄体功能不全的孕妇其孕酮水平降低到一定程度时可影响子宫内膜发育,从而影响胚胎的植入及发育而导致MA[8-9]。β-HCG可促进卵巢黄体向妊娠黄体转变、胆固醇或孕烯醇酮转变为孕酮,从而使孕妇体内孕酮水平升高以维持妊娠,其分泌不足可影响胚胎的着床或发育而导致流产。有研究[10]表明,PI3K/AKT信号通路异常可导致β-HCG分泌减少而导致MA。宫内早孕的患者需定期检测体内孕酮及β-HCG的含量,及时发现其分泌不足并尽早干预可预防流产的发生;对孕酮分泌不足导致先兆流产的患者,适当补充孕激素可达到治疗的效果。多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)为生殖内分泌代谢紊乱性疾病[11],其MA发生率与胰岛素抵抗、高雄激素作用、炎症/免疫细胞迁移、肥胖、子宫内膜容受性降低等有关。胰岛素抵抗通过调节血管生成因子-促性腺激素1(PROK1)来抑制子宫内膜基质细胞的迁移和滋养层细胞系的迁移及侵袭能力而导致流产;高雄激素血症可使孕妇的细胞因子免疫平衡紊乱而导致流产;PCOS患者胎盘部位活性氧过度生成、线粒体功能障碍、抗氧化功能损害等可增加流产率;肥胖状态引起的脂质代谢异常可导致细胞损伤和慢性低度炎症,甚至直接影响胚胎发育而导致流产[12]。PCOS患者在备孕期间应适当减轻并控制体重,调整月经周期,使体内内分泌维持稳定状态以利于维持正常妊娠。孕妇妊娠期甲状腺功能异常可影响下丘脑-垂体-卵巢的功能,导致性激素分泌异常,影响胎盘等器官的正常代谢,最终导致流产[13]。还有研究[14]表明,早孕期碘营养异常对甲状腺功能有影响,碘缺乏可引起孕妇甲状腺功能减退而导致先兆流产发病风险增加。备孕期间检测尿碘及甲状腺功能,将其调整至适宜状态有利于孕期维持正常妊娠。孕早期应常规进行甲状腺功能检查,对于孕前已发现甲状腺功能异常的患者应积极治疗,待病情稳定后再妊娠;对于孕期发现甲状腺功能异常的患者应及时到内分泌科就诊,多学科综合治疗,早期干预及治疗有利于预防流产的发生。高泌乳素血症孕妇体内的泌乳素过高可抑制黄体颗粒细胞的增生并降低其功能,导致孕酮的分泌不足以维持正常妊娠,胚胎的生长发育受到影响而导致流产[15]。妊娠合并糖尿病主要有糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病,血管内皮损伤是其发生的重要机制。当孕妇血糖偏高时,血管内皮受到损伤会使自身纤溶系统发生改变,血栓风险增加,从而使内皮细胞损伤加重,形成恶性循环,最终导致MA[16]。孕期应定期监测血糖,对于血糖偏高的患者应注意饮食及运动指导,必要时降糖治疗,使血糖维持在稳定状态。

1.2.3 感染因素沙眼衣原体(CT)和解脲支原体(UU)感染、细菌性阴道病、TORCH感染均可导致MA。CT易侵犯宫颈柱状上皮细胞,损害胚胎发育而导致MA。UU上行感染会引起子宫内膜炎,炎症细胞浸润会导致TNF-α、干扰素、白介素等细胞因子大量释放,多种因子协同作用可损伤胎盘滋养层细胞使绒毛滋养细胞凋亡增加,还能影响胎盘血管生成造成胎盘功能减退,抑制胚胎发育,从而导致MA[17]。细菌性阴道病患者生殖道微环境在病原菌的刺激下机体会发生相应防御反应,可导致机体免疫失衡而导致流产[18]。TORCH感染是弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)及其他可引起宫内感染的病原微生物的总称[19]。TORCH感染的病原体可经胎盘通道进入胎儿体内,也可导致胎盘炎、子宫内膜炎、附件炎等,使胎盘功能减弱,供血减少,影响胎儿正常发育而导致MA[20]。还有研究[21]表明,TORCH感染可导致母体和胎儿之间的免疫失衡而导致流产。

1.2.4 免疫功能异常

1.2.4.1 自身免疫性抗体阳性自身免疫性抗体如抗核抗体(ANA)、甲状腺自身抗体(ATA)、抗ABO血型抗体、抗子宫内膜抗体、抗磷脂抗体、抗卵巢抗体(AOAb)等阳性的孕妇其流产的风险增加。当母儿ABO血型不合时孕妇血清中的抗ABO血型抗体IgG能够通过胎盘进入胎儿血液循环,刺激胎儿血液中的致凝因子,使胎儿体内的红细胞发生凝集及溶血,从而导致流产[22]。抗子宫内膜抗体是由子宫内膜异位刺激及体内环境失调产生的一种特异性自身抗体,可破坏子宫内膜结构并使其发育不良,导致受精卵着床及胚胎发育受阻而流产[23]。抗卵巢抗体与体内异常表达的相关抗原相结合可直接损伤卵巢,卵巢的生殖内分泌功能下降导致MA。ATA可导致自身甲状腺组织损伤,引起甲状腺激素合成减少,影响胎盘血液循环建立从而导致MA[24]。抗磷脂抗体通过作用于血管内皮细胞、与血小板膜磷脂结合、抑制相关抗凝途径、激活补体形成免疫复合物等导致胎盘高凝状态、血栓栓塞,最终导致MA[25]。ANA可通过补体激活途径促进炎症细胞进入胎盘循环损伤胎儿而导致MA的发生。ANA能产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,阻碍DNA的合成,使胚胎的质量及发育受到影响而导致流产。ANA还能通过抑制卵黄囊生长及促进滋养细胞凋亡,对胚胎及胎盘产生不利作用,与细胞核成分结合影响受精卵分裂,使子宫动脉血流灌注不良等导致MA[26]。

1.2.4.2 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是机体对自身抗原产生免疫应答而导致自身损害引起的免疫功能紊乱性疾病[27]。与流产相关的自身免疫性疾病常见的有抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症和未分化结缔组织病等,其中以抗磷脂综合征最多见。这些疾病产生自身抗体,可引起凝血和免疫功能紊乱,导致血栓形成、滋养细胞破坏、胎盘血管形成受影响、子宫血流动力学改变、胎盘功能障碍等,进而对胚胎着床、胎盘形成以及胎儿胎盘的生长发育产生不良影响,从而导致MA[28]。

1.2.4.3 同种免疫功能异常胚胎作为一种半同种移植物能够植入母体宫腔内直至胎儿娩出,其生存的基础是母胎的免疫耐受,一旦母胎免疫耐受失衡,则可能导致病理妊娠或流产[29],其发生机制可能与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路异常有关。MAPK信号通路参与受精卵着床、胎盘滋养细胞增殖及侵袭、母胎界面免疫调节、滋养细胞凋亡等过程,若该信号通路异常,可导致滋养细胞侵袭力减弱、子宫动脉重建受阻、滋养细胞凋亡增加、胚胎着床受影响、胎盘功能下降、母胎界面免疫失衡等,从而导致MA[30]。

1.2.5 强烈应激、年龄与全身性疾病妊娠期孕妇受到严重创伤如腹部外伤、手术、频繁性交等或抑郁、过度紧张及恐惧等精神刺激均可导致MA。有研究表明,女性年龄为MA的危险因素,孕妇32岁及以上其胚胎染色体异常的风险增加,卵巢功能随年龄增长逐渐衰退,MA的发生率增加[31]。孕妇妊娠期患有严重的全身性疾病,如心脏或多器官功能衰竭、某些急性或慢性消耗性疾病、血栓栓塞性疾病等均可导致MA。

1.3 父亲因素胎儿一半的遗传物质来源于父亲,胎儿的发育受父亲精子质量及遗传物质的影响。精子DNA完整性损伤会影响受精卵着床、胚胎发育而导致MA。有研究表明,男方35岁及以上、吸烟、饮酒及精子DNA碎片指数(SDFI)异常是流产的危险因素,其可影响精子的正常发育而导致MA[32]。

1.4 心理压力与环境因素夫妻双方不良的生活习惯及生活环境是引起稽留流产的重要原因。孕期长时间电离辐射暴露可影响细胞DNA的正常有丝分裂而引发流产、畸胎、胚胎停育等不良妊娠结局。男性长时间接触电磁辐射可影响生精功能及精子的正常发育而导致MA。化妆品及烫发染发剂中含有很多无机重金属(如铅、砷等)、防腐剂(如苯甲醇、苯氧乙醇等)、增塑剂、香料、激素及抗生素等有毒有害物质,孕妇经常接触可导致有害物质在体内蓄积,引起胚胎染色体异常而导致MA。装修材料中有甲醛、氨、苯及苯系物、氡、总挥发性有机物及石材放射性材料等有害物质,夫妻双方长期接触这些有害物质也可使其在体内蓄积从而导致流产的风险增加。生活和工作的压力及不良情绪、长时间接触噪声、振动等是MA的相关危险因素。女性长期不良的生活习惯如熬夜、饮酒、主动及被动吸烟、吸毒、不健康饮食、喝咖啡或浓茶、运动量不足或剧烈运动、孕前及孕期未及时补充叶酸等均可导致MA。长时间熬夜可引起内分泌失调及免疫功能紊乱;长时间吸入烟草烟雾中的有害物质可使孕酮分泌减少、血管收缩导致胎盘及胎儿血供不足,这些都可能引起MA。男性长期饮酒及吸烟,长时间的久坐、肥胖及长期熬夜可影响精子质量而导致流产风险增加[33]。有研究[34]表明,孕期暴露于重金属(如铅、砷、汞、镉、铬、硒等)的孕妇其流产风险较未暴露的孕妇增加,其中血镉>0.4 μg/L、血铅≥10 μg/L、尿铬>2 μg/L流产的风险明显增大,重金属导致MA的主要机制可能是其可导致氧自由基的积累及抗氧化剂的消耗导致氧化应激失衡引起。

1.5 其他因素胎盘绒毛和蜕膜组织的细胞凋亡水平异常、子宫-胎盘循环异常、氧化应激等均可导致MA。有研究[35]发现,胎盘绒毛和蜕膜组织的细胞凋亡水平异常可阻碍胎盘的重塑及生长,影响母儿的物质交换而导致MA,其发生与miRNA作用的多个信号通路异常有关。还有研究[36]认为,孕妇体内抗凋亡蛋白的异常表达可导致滋养细胞的凋亡失调,影响胎盘血管重塑及胚胎植入从而导致流产。胎盘是连接胎儿和母体结构的重要器官,胎盘滋养细胞侵入子宫蜕膜不足或子宫螺旋动脉重塑异常可导致运输营养物质及氧气的子宫胎盘循环异常而导致MA[37]。还有研究[38]表明,患者绒毛膜组织中AKT/mTOR/STAT3信号通路表达异常,可导致滋养细胞的侵袭能力降低,妊娠早期胚胎植入过浅,滋养细胞功能异常,影响胚胎的正常生长发育而导致MA。氧化应激是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成和抗氧化防御系统之间的不平衡引起[39]。栾晓瑾的研究[40]指出,若胎盘部位暴发氧化应激损伤,细胞内ROS积累,细胞凋亡增多,SOD活性下降,可诱导滋养细胞凋亡,严重影响滋养细胞的增殖和分化而导致MA。

2 小结与展望

综上所述,MA的病因及影响因素众多、复杂,为了减少其发生,相关医务工作者应当为有生育要求的妇女提供健康的生育指导,尽量选择最佳的生育年龄,对于高龄(年龄≥35岁)或复发性流产的患者建议在适合的孕周行产前诊断了解胚胎染色体有无异常,对于既往有不良孕产史的患者,除了排除胚胎染色体异常外还应排除子宫的器质性病变。备孕期间夫妻双方应保持良好的生活习惯,切勿吸烟、饮酒、熬夜,避免接触有毒有害及放射性物质,减少电子产品使用时间,适当锻炼及补充微量元素,保持良好心态,做好孕前的优生优育咨询及检查。虽然关于MA的病因及发病机制的研究已经取得了一定的成果,但大部分还局限于理论上的研究,难以在临床上实践及推广。目前对MA的治疗已经产生一定的共识,但缺乏有效的预防措施,其远期并发症难以预料且缺乏有效的治疗手段,特别是反复的MA对妇女的身心健康造成很大的伤害。因此,今后在对MA的研究过程中,应建立客观的评价体系,理论结合实际,在找出MA的病因及危险因素的同时,寻找对应的积极有效的预防及治疗措施,同时注重近、远期并发症的预防及处理,为后续的病因、诊断、预防及治疗提供更多科学的理论知识。