当前经导管去肾神经术治疗高血压技术面面观——临床研究结果与存在的问题

蒋雄京 姜凯文 贾楠 高润霖

近十余年来，经导管去肾神经术（RDN）治疗高血压受到广泛关注。射频、超声、酒精、冷冻消融等RDN器械被研发并开展了系列临床研究。本文就当前各种经导管RDN治疗高血压临床研究结果及其存在的问题和争议进行阐述，并探讨经导管RDN的未来发展方向。

高血压是心脑血管疾病和死亡的首要危险因素，已成为重大的公共卫生问题。当前，全球范围内高血压达标率仍较低，我国的形势尤其严峻[1]。对于高血压尤其是难治性高血压患者，尽管有传统的生活方式干预和降压药物治疗，但患者服药依从性差，血压达标率低仍是最大的挑战。寻找有效、便捷、一次治疗长期降压的非药物降压治疗方法是众望所归。肾交感神经作为血压调控的重要环节，成为治疗高血压的新靶点[2-3]。本文回顾了经导管去肾神经术（RDN） 治疗高血压的技术现状和主要临床研究结果，阐述了当前面临的问题与挑战，并探讨了未来发展方向。

1 RDN治疗高血压的可能机制及在人体的原理研究

交感神经系统是调控血压的关键支柱之一。若能阻断交感神经兴奋信息传入或传入的反馈回路，则有可能避免血压的升高。肾脏是人体调节血压的最重要器官之一，肾交感神经在调节肾功能上有一定作用，病理生理研究发现，肾交感神经升高血压的可能机制包括：（1）促进肾动脉收缩，肾小球旁细胞分泌肾素增加，激活肾素-血管紧张素系统（RAS）；（2）引起肾小球滤过率降低，肾小管再吸收钠和水的作用增强，血容量增加；（3）肾小球压力感受器接收到升高血压刺激后，向脑干血压调节中枢传输信号，中枢兴奋传出升高血压信号。基于这些发现，推测阻断肾神经可能有一定的降压效果。RDN的原理是破坏肾脏交感传入和传出神经，以达到减弱肾脏和全身交感神经活性，从而降低血压[4]。

早在20世纪40年代初，Grimson等[5]就开始尝试通过切除腰和腹交感神经节来治疗难治性高血压。随后又有多种切除交感神经节的术式出现[6]。这些人体研究为治疗高血压开创了新思路，但因其创伤大、围术期并发症多等原因，被随后更有效的降压药物取代。随着微创介入技术的发展，21世纪初经导管RDN应运而生。这类微创手术可避免既往外科直视手术切除腹腔交感神经节的不良反应和并发症，达到RDN的目标。目前可以采用多种手段实现RDN，但已发表的经导管RDN治疗高血压随机临床研究主要使用射频能量和超声能量[7]。

人体多数器官同时受交感神经和副交感神经的双重支配，但在肾脏仍有争议。有学者通过一氧化氮合酶免疫组化标记，发现肾动脉周围存在副交感神经的证据[8]，但Hering等[9]认为使用一氧化氮合酶作为副交感神经的特异性和选择性标记物的证据并不令人信服，因为肾神经的感觉神经元也存在一氧化氮合酶。最近有研究发现，小鼠有少量胆碱能神经支配肾血管和肾盂，推测存在迷走神经脑-肾轴参与肾神经支配[10]。目前尚无充足的证据证明人体肾脏受交感神经和副交感神经的双重支配，国内外传统生理学教科书也未认可肾脏受副交感神经支配[11-12]。另外，即使能证实肾动脉周围存在副交感神经纤维，由于目前的RDN技术单点消融一次非选择性破坏至少一个象限内的神经纤维（密布上百条[8]），因此，目前RDN术中要避开副交感神经而选择性破坏交感神经很难实现，但理论上有其合理性，有可能进一步提高RDN的疗效，是重要的探索方向之一。

2 当前RDN治疗高血压的问题与争议

2.1 主流RDN技术降压的有效性

经导管射频RDN于2007年首次开展人体研究，第一代代表产品是美敦力公司（美国）的SYMPLICITY FlexTM，是单电极线型射频导管。在概念验证SYMPLICITY HTN-1研究及药物对照SYMPLICITY HTN-2研究中发现RDN的降压效果和安全性良好[13-14]。随后的随机假手术对照SYMPLICITY HTN-3研究再次验证了其安全性，但两组间降压疗效未达到显著性差异[15]，引发了对该疗法有效性的极大争议，提示有两方面问题需要解决：（1）需要选择RDN合适的患者；（2）单电极线型射频导管阻断肾神经的效能不够[16-17]。随后美敦力公司开展的系列临床研究采用新一代RDN导管Spyral系统（四电极螺旋形）,在未服降压药物的轻中度高血压患者和降压药物未控制的高血压患者中连续取得三个研究的阳性结果[18-20]。经导管射频RDN较其他方法RDN研究项目更多，入组患者更多，证据更充分。我国最近完成的三个随机假手术对照经导管射频RDN治疗高血压临床研究（Iberis HTN、Netrod HTN、SMART HTN）也采用这类自研设备，初步报告6个月随访均取得阳性结果，进一步增添了经导管射频RDN降压有效性的证据。

目前用于临床研究的经导管超声RDN代表设备为Paradise系统（ReCor公司，美国）。使用该器械的随机假手术对照的RADIANCE-HTN系列研究目前已完成3个项目，在未服降压药物的轻中度高血压患者和降压药物未控制的高血压患者中2～6个月结果显示RDN有显著降压优势[21-25]。但这种方法也有阴性结果的报道，如在日本完成的REQUIRE研究[26]。因此，其疗效仍需进一步研究予以验证。

至今已在主流医学期刊上公布的RDN随机临床研究结果显示，无论经导管射频还是超声RDN，降压效果有优于假手术组的趋势，然而降压有效性尚存争议[4,7,27-28]。其一，约1/4～1/3的RDN患者术后血压下降不明显。目前原因尚不明晰，是这部分患者高血压成因与肾交感神经关联度不强，还是肾交感神经消融不够？其二，多项研究汇总分析提示RDN组的24小时动态血压降压幅度较假手术组多4/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。在这样有限的降压情况下，RDN是否较规范药物降压治疗具有更大性价比是RDN走向临床应用的另一现实挑战。其三，RDN治疗高血压的基础研究仍有待夯实。高血压病理生理机制复杂，肾交感神经兴奋性在高血压成因中占比多大？单纯通过肾交感神经消融是否有把握达到控制血压的目的？这些问题尚需深入研究。权衡RDN治疗与药物治疗的利弊，欧洲高血压学会（ESH）2023年版高血压指南推荐RDN作为高血压患者生活方式改善和药物治疗的辅助治疗，而不是替代治疗[29]。RDN与降压药物在临床中如何扬长避短、合理配合是今后的研究方向之一。

2.2 RDN降压的持久性和心血管获益

RDN的期望优势体现在24小时持续降压和一次治疗长期降压，避免患者因遗忘服药或不耐受降压药物造成依从性差。已经发表的一些RDN随机临床研究陆续报道了开盲三年随访结果，显示RDN的降压作用可持续[30-33]。SYMPLICITY全球注册研究是RDN的真实世界研究，三年随访结果类似[34]。Sesa-Ashton等[35]报告了66例经导管射频RDN随访9年的结果，也有类似发现。然而，这些研究的远期随访结果可能受患者年龄增长、生活方式改变、揭盲后治疗方式改变和服药依从性等影响，关键问题是这类长期随访研究既无匹配良好的对照组，也无心血管硬终点作比较，结果解读要慎重。目前尚无随机临床研究证明RDN产生的血压下降能否转化为心血管获益。

肾神经再生也是影响RDN远期有效性的可能因素，被消融的肾神经是否会再生与再支配目前仍无定论。Singh等[36]对高血压慢性肾脏病绵羊的研究发现，RDN术后30个月相较于对照组存在一定的神经再生，但不影响降压效果及肾功能的改善。还有研究观察猪RDN术后肾脏组织学改变，术后7天时肾皮质神经轴突密度和去甲肾上腺素水平显著降低，并在180天时保持抑制状态，提示RDN术后近中期可能难以发生神经功能性再生[37]。目前，尚无确切证据表明高血压患者RDN术后肾神经是否会再生，是否对降压持久性产生影响。

2.3 RDN的安全性

RDN的安全性已进行了广泛研究，不同种类的RDN器械的操作并发症发生率可能有些差异，其中美敦力RDN导管的安全性数据最丰富。经导管RDN可能的围术期并发症有血管穿刺部位损伤（血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘和夹层等）、对比剂肾病、肾动脉损伤（狭窄、穿孔、痉挛、闭塞等）。可能的远期并发症包括继发于血管损伤和去肾神经的肾动脉狭窄以及肾功能恶化。然而，截至目前，注册研究、随机对照研究、Meta分析均未发现RDN与假手术对照比较在围术期和后续随访中存在显著差异。在SYMPLICITY HTN-3研究中，血管穿刺部位损伤发生率极低，仅0.3%[15]。一项回顾50个RDN临床研究的Meta分析共统计5 769例RDN患者，其中发生肾动脉狭窄和夹层的患者仅26例（0.45%），支架置入术的年总发生率仅为0.2%，表明RDN后需要临床干预的肾动脉狭窄等并发症少见[38]。一项纳入48个研究，统计2 381例RDN患者的Meta分析[39]以及SYMPLICITY全球注册研究[34]均未发现在随访期内有超出预期的估算肾小球滤过率（eGFR）下降。

2.4 RDN临床研究的质量控制

当前RDN临床研究的质量控制仍有争议：（1）目前大多数RDN降压临床研究主要疗效终点是血压下降值，血压测量方法对评估血压的实际水平有重要影响。血压受各种因素的影响波动较大，生活方式、作息节律、药物依从性等改变都可能作为混杂因素影响研究结局。诊室血压操作简便易行，且为目前大多数指南诊断高血压的依据[40]。在早期RDN临床研究中广泛应用，但其波动较大且可能因“白大衣效应”而造成患者诊室血压高于实际血压。24小时动态血压能更好地反映患者实际血压水平，目前被国际公认为RDN降压临床研究的关键血压测量方法[41]。家庭血压测量因无“白大衣效应”的影响，且简便易行，可用于临床研究中平时血压监测，能更客观反映患者血压达标时间占比（TTR）。（2）患者服药依从性的改变作为混杂因素可显著影响降压结果的评判。为了评估药物依从性对研究结果的影响，药物血/尿检测、药物负荷等指标被用于研究设计中[41]。以上这些质量控制指标对评估血压终点是否足够？是否需要进一步引入高血压靶器官损伤和心血管硬终点作为评估标准？

3 RDN治疗高血压未来探索

3.1 如何选择RDN的适宜人群

筛选肾交感神经兴奋性高的高血压患者是RDN的理论基础，可能是成功降压的关键因素。但目前尚无评价患者肾交感神经兴奋性与高血压的关联程度的特异性筛选指标。临床上建议用心率、年龄、基线血浆肾素水平、高血压程度、抗交感药物试验等评估全身的交感活性，老龄、平均心率慢、动脉顺应性差、单纯收缩期高血压等患者可能对RDN反应差[28,42-43]。RDN术前和术中进行肾神经电刺激观察即时血压变化等预测RDN降压效果的方法已进行过一些研究，但目前尚无明确结论[44-46]。

患者的RDN治疗意愿与医学经济学效益也应予以考虑。有研究指出长期收缩压下降幅度是患者选择治疗方式时权衡的最重要因素[47]。一项针对德国高血压患者的横断面调查表明，高达38%的患者为避免终身服用降压药物而青睐器械降压治疗[48]。一项成本效益研究模拟基线年龄60岁且既往无心血管疾病的难治性高血压患者的终生心血管事件，估测RDN在这类患者中可能具有成本效益优势[49]。目前，中国医师及患者RDN倾向性的横断面调查正在进行，不久将公布结果。

2023年欧洲心脏病学会（ESC）高血压理事会和欧洲经皮心血管介入治疗协会（EAPCI）在成人高血压管理的临床共识中指出，RDN可能成为成人难治性高血压的一种治疗选择，也可能用于长期不依从或不耐受降压药物的患者，且需医患双方结合患者心血管事件风险、高血压靶器官损害情况和患者意愿共同决策[43]。2023年ESC/ESH高血压指南对RDN的推荐级别为Ⅱb，主要用于eGFR>40 ml/（min·1.73 m2）的难治性高血压患者的第三种治疗选择[29]。

3.2 改良创新RDN器械和消融靶点

提升RDN器械性能的关键在于高效消融肾交感神经的同时最大限度减小血管壁损伤。肾交感神经沿血管膜四周缠绕分布，且进入分支后距内膜更浅，因此推测在主干加分支四象限同步消融更有把握破坏更多的肾交感神经。美敦力第一代单电极射频导管不具备四象限同时消融的设计。第二代导管Spyral采用螺旋形四电极四象限分布设计，可同步四象限消融肾动脉主干，并可深入直径3 mm以上分支消融，为后续射频RDN设备的研发起到了启发和引领作用。我国自主研发两种多极RDN射频导管各具创新性：上海魅丽纬叶医疗科技有限公司的Netrod®星带网篮六极消融系统和上海百心安生物技术股份有限公司的Iberis四极环形消融导管（可经桡动脉介入的RDN设备），已报道在RDN随机假手术对照临床研究中显示较好的降压效果。

血管内超声能量组织穿透可达8 mm，较射频能量穿透（<4 mm）更深，且环形向血管壁四周辐射，理论上在主干就可以阻断更多肾神经且损伤肾动脉壁面积更少。在随机临床研究中虽然超声能量的Paradise系统已显示降压效果优于假手术对照组[21-25]，但降压幅度并未优于射频能量的美敦力Spyral系统[18-20]。以色列Cardiosonic公司的TIVUSTM系统及其他血管内定向超声RDN设备尚未见用于随机临床研究。一项三臂随机对照研究（RADIOSOUND-HTN研究）比较Spyral系统和Paradise系统RDN的降压效果，120例难治性高血压患者按1:1:1随机分配至肾动脉主干射频消融组（n=39）、肾动脉主干加分支射频消融组（n=39）、肾动脉主干超声消融组（n=42）。随机后3个月时，肾动脉主干加分支射频消融组和肾动脉主干超声消融组降压效果差异无统计学意义，但优于肾动脉主干射频消融组[50]。6个月时，肾动脉主干超声消融组降压效果仍优于肾动脉主干射频消融组，同时肾动脉主干加分支射频消融组也展现出降压优势，但12个月时肾动脉主干超声消融组与肾动脉主干射频消融组降压效果的差异已无统计学意义[51]。

目前对于各种RDN技术，包括射频、超声、神经毒药物和冷冻技术等损伤肾神经的方法正在进一步的临床研究中，尚缺乏切实可靠的头对头横向比较研究。

如何在RDN术中进行肾神经标测、靶向消融并确定消融终点，理论上非常有吸引力，并已进行一些尝试[42,44-45]，但目前仍无可靠方法直接标测肾交感神经信号与血压升降的关系，也无法识别传出信号与传入信号，更无办法标测肾交感神经的准确位置[46]。因此，这可能是今后基础研究的重点。

4 结语

近十余年来，RDN治疗高血压在积极演进中，但仍有一些问题悬而未决。深入挖掘肾交感神经兴奋度与高血压发生的相关机制，探究人体肾神经的组成、分布与再生机制，是论证RDN降压有效性和持久性的基石。在临床层面，纳入合适的患者、规范患者的治疗路径、寻找合适的围术期评价指标、创新RDN设备和手术方法均可能提高RDN的降压效果。目前，我们应理性看待RDN技术，期待RDN研究进一步突破。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突