Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌研究进展*

钟丰羽 综述,王 婷,古文姝,许 琦,周 玲,陈文隆,谢佳涛,唐梅文,2△ 审校

(1.广西中医药大学研究生院,广西 南宁 530000;2.广西中医药大学第一附属医院脾胃病科,广西 南宁 530000)

胃癌是世界常见的恶性肿瘤之一,具有侵袭性强、转移率高等特点,全球发病率位居第5位,在中国是第二大最常见的癌症,也是癌症相关死亡的第二大原因,较高的发病率和死亡率严重威胁人类生命安全,尤其是晚期胃癌,预后差且严重影响患者生活质量[1-2]。近年来,据文献报道,对无法手术的Ⅳ期胃癌患者应用靶向及免疫等药物治疗成为主要的治疗手段,为后期手术治疗提供机会,改善患者的远期生存情况[3]。因此,对患有局部晚期或远处转移性疾病的胃癌患者药物治疗被认为是主要的治疗方式,是延长患者生存期和提高生活质量的主要策略。早在十几年前曲妥珠单抗已作为人类表皮生长因子2(HER2)阳性胃癌的一线治疗方案[4],随着近年来其耐药性的增加,严重影响了临床疗效。现着重介绍Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌研究过程的新进展,以期更好地指导临床治疗,提高胃癌患者生存率及生活质量。

1 HER2阳性胃癌

HER2是酪氨酸受体激酶的HER家族成员,由17号染色体上的原癌基因ERBB2编码,HER2的过度表达和扩增均会导致消化道癌变,其中胃癌在HER2阳性率中所占比例较高[5]。HER2阳性胃癌是一种独特的肿瘤亚型,HER-2/neu基因是erb-B癌基因家族成员,HER2的基因扩增是公认导致乳腺癌的重要标志物[6]。HER2阳性胃癌具有染色体不稳定性和较低的肿瘤突变特点,主要特点是HER2过度表达,对HER2靶向治疗反应良好。HER2扩增主要存在于染色体不稳定亚型中,KMT2C基因突变主要在HER2阳性样本中被检测到,KMT2C的灭活可作为抑制肿瘤的基因,KMT2C突变可作为评估HER2状态的一个参数,以评估胃癌患者的预后[7]。况且HER2的基因扩增可能是一种非定位的私有突变,极有可能发生在胃癌的早期阶段,且HER2过度表达可能参与了早期胃癌的进展,并且可能使早期胃癌患者肿瘤复发率增高[8-9]。胃癌患者前期一般无明显症状,少数患者可在体检中发现,疾病发展至中晚期会出现相关的临床表现,如腹胀、腹痛、恶心、呕吐、食欲下降、乏力、体重下降等,一般发现患癌已是中晚期,在疾病治疗中已失去最合适的时机。曲妥珠单抗是抗HER2治疗的一线用药,临床上单用此药耐药问题凸显。有研究发现,其不敏感及原发继发耐药问题可能与肿瘤表面程序性死亡配体-1(PD-L1)上调相关[10]。临床前试验也表明,抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗体加HER2靶向治疗对HER2阳性胃癌患者的临床疗效更高[11]。因此,使用联合疗法能克服HER2阳性胃癌患者的曲妥珠单抗耐药性,更好地阻断HER2家族受体信号。

2 Pembrolizumab、曲妥珠单抗及两药联合治疗胃癌的疗效

2.1曲妥珠单抗治疗胃癌 曲妥珠单抗是一种以HER2为靶点的单克隆抗体,诱导抗体依赖性细胞毒性,可抑制HER2介导的信号传导,阻断HER2产生抗肿瘤作用。曲妥珠单抗联合化疗药物是治疗HER2阳性晚期转移性胃癌的一线用药,延长了中位总生存期,提高了客观应答率(ORR),有相对较长的生存期,但其也有如全血细胞减少症、肺炎等不良反应,并且易耐药,具有一定的局限性[12-13]。HERXO临床试验也表明,曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性胃癌患者ORR为46.7%,中位无进展生存期达7.1个月,得到与ToGA试验非常相似的结果[14]。虽然曲妥珠单抗联合化疗明显提高了总生存期,却未根据患者原籍地进行分层,亚洲人群中大约有一半的HER2阳性胃癌患者在接受曲妥珠单抗加化疗后肿瘤未缩小,表明在中国有大量患者可能仍没有从HER2靶向治疗中受益[15]。不仅如此,美国的一项研究表明,使用曲妥珠单抗在身体系统方面产生的最常见信号是心脏病和心脏瓣膜疾病,尤其常见于老年患者,会增加该人群的心脏毒性风险[16]。所以,在使用曲妥珠单抗治疗前均应评估患者心脏功能,在治疗中达到利大于弊的效果。此外,SHITARA等[17]再次证实,曲妥珠单抗是治疗HER2阳性晚期胃癌的较好选择,疗效和安全性均可观。总之,曲妥珠单抗拮抗癌细胞,抑制HER2高表达肿瘤细胞的增殖,使肿瘤缩小或使肿瘤无进展,将肿瘤大小控制在理想范围内,为下一步治疗提供更多手段,延长了患者生存期。

2.2Pembrolizumab在胃癌治疗中的作用 HER2阳性胃癌单臂期Ⅰb/Ⅱ期临床试验表明,ERBB2扩增状态有助于识别更好的反应和生存结果的患者子集,表现出更好的反应和更高的存活率,基因突变靶点增加了免疫治疗的抗原性,使肿瘤显著收缩,具有持久的疗效和安全性[18]。同时,Pembrolizumab已被证明在晚期胃癌患者中具有可控的安全特征,KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相关研究均表明,Pembrolizumab/Pembrolizumab加化疗用于治疗晚期胃癌,与单纯应用化疗药物比较,总生存率、ORR均得到了显著改善,提高了生存效益[19-21]。微卫星不稳定性高(MSI-H)胃癌或胃食管结癌患者Pembrolizumab单一疗法在KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相关研究中的ORR分别为57.1%、46.7%、57.1%(95%可信区间：18.4%～90.1%、21.3%～73.4%、28.9%～82.3%);其中KEYNOTE-062研究Pembrolizumab加化疗的ORR达到了64.7%(95%可信区间：38.3%～85.8%)[22]。表明Pembrolizumab/Pembrolizumab加化疗为MSI-H胃癌患者提供了持久的抗肿瘤活性。Pembrolizumab在治疗胃癌方面取得了突破,其反应率较高,具有良好的临床潜力。

2.3Pembrolizumab联合曲妥珠单抗的研究进展 第三阶段KEYNOTE-811研究表明,Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的ORR可高达74.4%,差异有统计学意义(P<0.05);双重HER2和PD-1抑制之间可能存在协同作用,表现出更持久的抗肿瘤活性[23-24]。基于第三期KEYNOTE-811研究结果,JANJIGIAN等[25]再次验证了Pembrolizumab与曲妥珠单抗组合治疗胃癌具有较高的敏感性和抵抗力。WAKS等[26]进行的Ⅰb期研究也表明,Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗癌症是安全且可忍受的方案。另外,美国食品和药物管理局已批准了Pembrolizumab联合曲妥珠单抗和化疗药物用于局部晚期或不可切除或转移性胃癌的一线治疗。在曲妥珠单抗和化疗中添加Pembrolizumab的客观缓解率比曲妥珠单抗和单独化疗更高,HER2阳性晚期胃癌患者总生存率得到大幅提高。Pembrolizumab临床疗效可观,据1例临床病例的文献报道,MSI-H胃癌对Pembrolizumab具有完全的病理反应,抑制剂通过抑制PD-1/PD-L1之间的结合,防止免疫细胞抑制MSI-H/DNA错配修复基因/PD-L1阳性肿瘤,肿瘤标志物明显下降,肿瘤也明显缩小,疗程足量后甚至肿瘤还会消失,预后好,复发可能性低[27]。另1例老年胃食管癌病例的文献报道表明,Pembrolizumab和曲妥珠单抗的双重抗体策略在用于一线治疗HER2阳性晚期胃癌中增加了患者生存率,Pembrolizumab的加入使疾病治疗获得了生存益处(中位总生存期为12.48个月)[28]。靶向治疗与免疫治疗相结合最大限度地提高了治疗益处和最小化毒性,为无法接受手术患者提供了参考依据,为临床治疗胃癌增加了更多的选择。

3 作用机制

免疫检查点抑制剂的作用机制为阻断检查点与其配体结合打破免疫耐受,增强免疫细胞活性,促进肿瘤细胞的免疫清除[29]。Pembrolizumab主要通过T淋巴细胞和肿瘤细胞的表达上调诱导免疫抑制,从而进行免疫逃逸[30]。曲妥珠单抗主要通过激活抗体依赖性细胞毒性、抑制HER2胞外结构域切割、破坏HER2受体同二聚体和异二聚体等机制发挥其肿瘤抑制作用[31]。二者联合治疗具有协同作用,共同作用于PD-1通路、微小RNA(miRNA)及二聚化[32-34]。

3.1PD-1通路抗肿瘤 肿瘤浸润淋巴细胞的分化是PD-1/PD-L1单克隆抗体有效性的必要条件。PD-1在激活期间由T淋巴细胞表达,调节T淋巴细胞的增殖及对癌细胞的反应[35-36]。Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗可增强HER2特异性T淋巴细胞应答,促进T淋巴细胞和树突状细胞运输转运,诱导外周记忆T淋巴细胞的扩增,从而抑制PD-1活性,对HER2阳性胃癌具有良好的活性[25]。而CXCL8主要是通过诱导PD-L1巨噬细胞抑制CD8+T淋巴细胞功能,免疫抑制微环境,阻断CXCL8途径可能促进抗肿瘤免疫[37]。此外,PD-L1与PD-1相互作用后可诱导后者的基于免疫感受器酪氨酸抑制基序和基于硫氨酸的免疫感受器开关基序磷酸化[38]。酪氨酸磷酸酶SHP2抑制会增加细胞毒性T淋巴细胞产生细胞因子,缓解PD-L1表达癌细胞引发对T淋巴细胞的抑制作用,增强抗肿瘤免疫力,延缓肿瘤生长[39]。PD-1联合化疗等疗法重塑了肿瘤微环境,极大地促进了从非炎症肿瘤到炎症肿瘤的转变[40]。因此,肿瘤可通过PD-L1表达避免免疫监视机制,进行免疫逃逸,具有显著的抗肿瘤活性,抑制胃癌细胞的进展。

3.2miRNA抗肿瘤 miRNA对致癌基因具有调节作用,通过靶向信使RNA和抑制基因表达调节细胞生长、发育和新陈代谢[41]。PD-1和HER2的双重阻断提高了miR-20b-5p水平,增强了肿瘤细胞的辐射敏感性,抑制肿瘤细胞生长[42]。其次,miR-187通过靶向FGF9抑制癌细胞增殖和菌落形成,在G0/G1阶段诱导细胞周期停止[43]。miR-187在胃癌中的表达明显下调,其过度表达明显抑制了MGC-803细胞体外增殖,miR-187的表达与患者细胞分化、TNM分期和预后不佳有关[41,44]。同时,胃癌中表达的主要GABRA3转录物CT-GABRA3启动子低甲基化引起的miR-105-5p过度表达对PD-L1表达的转录后调节产生功能影响,对抗癌细胞中的PD-L1上调引起免疫逃逸,促进CD8+T淋巴细胞的激活[45]。总之,miRNA在癌细胞中的高表达及其对基因的调节、控制作用可通过抑制miRNA使恶性细胞凋亡,有效治疗癌症。

3.3HER2二聚化抗肿瘤 HER2-HER3相互作用的内在动力学被胞外结构域中最常见的HER2致癌突变利用,导致HER2激酶异常激活,HER2-HER3异源二聚体调节了曲妥珠单抗Fab活性[34]。曲妥珠单抗通过抑制HER2-HER3复合物形成补充抑制HER3-AKT信号传导,从而诱导细胞凋亡[46]。NAMI等[47]研究也表明,曲妥珠单抗增加了HER2同源二聚化,增强了pY1196的HER2磷酸化,抑制细胞增殖、凋亡表达、自噬和坏死基因。因此,阻断HER2二聚化、阻断HER2依赖的下游信号通路、上调抗体依赖性细胞毒性可抑制癌细胞的生长[48-49]。

综上所述,对HER2阳性胃癌Pembrolizumab联合曲妥珠单抗治疗可抑制癌细胞恶性增殖,提高患者的有效性和安全性,对提高胃癌患者总生存率具有重要的意义。但目前临床药物的耐药性问题日益突出,仍需不断发现新的机制、新的药物治疗胃癌。靶向治疗联合免疫治疗是治疗HER2阳性晚期胃癌的新型治疗方法及研究热点,继续深入探索二者的作用机制及作用靶点、不断优化疗效策略,以期为HER2阳性晚期胃癌患者带来更大的生存获益。