肾移植术后ANCA相关性血管炎性肾炎1例

刘 思,连 鑫

(吉林大学第一医院 泌尿外二科,吉林 长春130021)

ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)主要累及肾脏、肺部和上呼吸道,可以导致严重的器官损害和功能障碍。肾脏是ANCA相关性血管炎最常受累的器官之一,而ANCA相关性肾炎(ANCA-associated glomerulonephritis,AAGN)则是引起肾脏损害和终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的重要原因之一。AAGN 接受肾移植后可能出现血管炎复发,近年来随着免疫抑制剂的改进,AAGN患者肾移植后血管炎复发率显著降低。本文报道1例肾移植术后ANCA相关性血管炎性肾炎患者。

1 临床资料

患者,女,46岁,6年前发现血肌酐升高,肾脏穿刺活检结果为Ⅲ型新月体性肾小球肾炎,伴有阳性的ANCA相关指标。经过环磷酰胺和激素治疗后,ANCA指标转阴,但血肌酐仍然缓慢上升。4年前开始进行规律的血液透析,2年前接受了同种异体肾移植手术。手术顺利,术后第9天血肌酐降至83 μmol·L-1,患者出院。术后第15天于我科常规复查,发现血肌酐升高,为148 μmol·L-1,患者无移植肾区胀痛及其他不适主诉,查体移植肾大小约12 cm×5 cm,质韧,无压痛。移植肾彩超提示移植肾形态、血流均未见异常。行移植肾穿刺活检,病理提示符合新月体性肾小球肾炎,伴急性/活动性抗体介导排异反应(微血管型和小动脉型),PTC(肾小管周围炎)2+,肾小球炎2+,动脉内膜炎2+,石蜡免疫荧光IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、F均为阴性。进一步行新月体成因相关检查:抗核抗体阴性和免疫电泳阴性;风湿3项+免疫5项未见异常;ANCA相关指标pANCA 1∶32阳性,抗髓过氧化物酶抗体(Anti-MPO)51.08 AU/ml,cANCA<1∶10,抗蛋白酶3抗体(Anti-PR3)正常,抗肾小球基底膜抗体(Anti-GBM)<1∶100。结合患者既往病史,临床诊断为新月体性肾小球肾炎,ANCA相关性血管炎性肾炎(复发),伴急性抗体介导排斥反应。治疗策略是给予利妥昔单抗200 mg静点,间断血浆置换3次,并给予每日静注人免疫球蛋白10 g,连续应用5 d,治疗后血肌酐逐渐下降,ANCA指标逐渐好转。术后3个月时血肌酐117 μmol·L-1,ANCA相关指标转阴,再次行移植肾穿刺活检,病理未见明显急性排斥反应及急性免疫抑制剂肾毒。现患者术后2年,近期血肌酐120 μmol·L-1左右,ANCA相关指标阴性。

2 讨论

新月体性肾小球肾炎可根据不同的病理特征分为5种类型。Ⅰ型抗GBM病:在此类型中,患者体内产生抗肾小球基底膜(anti-glomerular basement membrane,anti-GBM)抗体,导致肾小球基底膜炎症和肾小球肾炎。Ⅱ型免疫复合物型:此类型中,免疫复合物在肾小球沉积,并引起炎症反应。这可能与某些免疫疾病(如系统性红斑狼疮)有关。Ⅲ型寡免疫复合物型(ANCA相关小血管炎):在此类型中,免疫复合物较少,主要是由ANCA抗体引起的小血管炎症。ANCA相关小血管炎通常分为微血管型和小动脉型。Ⅳ型抗基底膜和血管炎混合型(ANCA和抗GBM抗体均阳性):在此类型中,患者同时存在ANCA抗体和抗GBM抗体。这种情况下,既有ANCA相关的小血管炎,又有抗GBM病引起的肾小球基底膜炎症。Ⅴ型特发型:此类型是指所有抗体均为阴性,即没有检测到明确的免疫反应。结合本病例患者的既往病史、辅助检查和病理结果,该患为Ⅲ型寡免疫复合物型(ANCA相关小血管炎)。经过治疗后ANCA指标转阴,但血肌酐仍然缓慢上升,并最终进展为终末期肾脏病(ESRD),需要进行血液透析来替代肾脏的功能。由于血液透析并不能完全修复肾脏功能,因此肾移植被认为是一种治疗ESRD的有效方法。肾移植是将健康的肾脏从供体患者移植到受体患者的手术过程。对于ANCA相关性肾炎并伴有ESRD的患者,肾移植可以提供一个新的功能正常的肾脏,从而恢复肾功能。肾移植是一项复杂的手术,需要进行供体和受体的配型,并使用免疫抑制药物来减少排斥反应。在手术后,受体患者需要继续服用免疫抑制药物,以防止排斥反应发生。然而,对于ANCA相关性肾炎患者,除了排斥反应的管理,还需要特别关注血管炎的复发情况。早期的研究发现,AAGN患者接受肾移植后容易出现血管炎的复发,导致移植肾功能丧失。然而,随着免疫抑制剂治疗的改进,AAGN患者接受肾移植后血管炎复发的风险显著降低,临床诊断极为少见。对于本病例患者,2年前接受了同种异体肾移植手术,但术后早期就出现血管炎复发,同时伴有排斥反应,考虑与免疫抑制强度不足有关。

ANCA相关性血管炎(AAV)的治疗过程主要分为两步:诱导缓解治疗,维持缓解治疗。目前传统标准的诱导缓解治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)免疫抑制治疗,能够使 70%～90%的患者在2～6个月临床缓解。泼尼松或泼尼松龙的初始剂量为 1 mg·kg-1·d-1,应用1个月,此后可逐步减量,在3个月左右时应减至 10～20 mg·d-1。CTX口服剂量一般为2 mg·kg-1·d-1,持续 3～6 个月。欧洲CYCLOPS 研究结果显示CXT静脉冲击与口服治疗两种给药方式的诱导缓解率相似,获得缓解的患者中两组复发率差异无统计学意义[1]。该研究此后随访4.3年期间发现,20.8%口服CTX 者和39.5%冲击CTX者至少有1次复发,提示静脉冲击CTX比口服CTX有更高的复发风险,但两组间的终末期肾病发生率没有差异(13% vs 11%),且最终随访时两组的中位血清肌酐水平相等。但由于静脉冲击疗法的CXT累计剂量小,因此感染等不良反应的发生率偏低[2]。近年来在 AAV 的治疗中首选静脉应用CTX,常用方法为 0.75 g·m-2(多为 0.6～1.0 g),每月1次,连续6个月。对于老年患者和肾功能不全者,CXT应酌情减量[3]。近年来多项研究发现利妥昔单抗[4]及霉酚酸酯[5]等也可用于AAV初次发病或复发时的诱导缓解治疗。对于部分病情严重的AAV患者,血浆置换是一项非常重要的措施,其优点是可以迅速清除血浆中的ANCA、活化的淋巴细胞以及部分炎症细胞因子,达到迅速缓解病情的作用[6]。但目前支持血浆置换用于AAV 诱导缓解治疗的一线治疗方案的临床证据尚不完善,现在主要将血浆置换用于伴有严重肾功能损害或者伴有肺出血的患者。

传统的维持治疗药物包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及霉酚酸酯,3者疗效相当,霉酚酸酯目前作为AAV维持缓解治疗的一种二线药物,主要用于对硫唑嘌呤及甲氨蝶呤不耐受的患者。而硫唑嘌呤与甲氨蝶呤疗效相当,但甲氨蝶呤存在肾损害及骨髓抑制等副作用,故针对AAV伴肾功能不全患者首选硫唑嘌呤维持缓解治疗。随着AAV发病机制的进一步完善及明确,通过对参与AAV发病机制的细胞或细胞因子进行特异性阻断,已经成为当今AAV治疗的研究热点,这些用于特异性阻断的药物包括把 T 细胞作为靶点的阿伦单抗[7],把某些特异性细胞因子(如 TNF-α)作为靶点的英夫利昔单抗[8]、阿达木单抗[9]等,这些药物对于AAV患者的疗效目前已经通过大量研究对比证实,但关于药物副作用等问题仍需更长的时间以及更多的临床研究来证实。

本病例为肾移植术后新月体性肾小球肾炎,ANCA相关性血管炎性肾炎(复发),同时伴急性/活动性抗体介导排斥反应,故在诱导缓解治疗时选择利妥昔单抗、人免疫球蛋白及血浆置换,维持治疗选用霉酚酸酯加口服泼尼松,对于控制炎症、预防排斥反应和血管炎复发起到了积极的作用。患者定期随访,移植肾功能稳定,ANCA相关指标转阴。综上,该病例诊断及时,治疗有效。

该病例的诊治经验提醒在肾移植术后对ANCA相关性血管炎的复发风险要保持警惕,并且及时监测ANCA相关指标的变化。如果发现复发情况,早期采取综合治疗措施可以改善患者的预后。然而,需要强调的是,以上结论仅基于所提供的有限信息,并且没有详细考虑患者的个体差异。具体的诊断和治疗决策应由专业医生根据患者的详细情况和进一步的评估来制定[10]。