李晓明教授团队揭示中央杏仁核环路在恐惧记忆中的不同作用及机制

2023 年9 月5 日，《生物精神病学》（Biological Psychiatry）在线刊登了浙江大学医学院李晓明团队的研究成果“Distinct circuits from central lateral amygdala to ventral part of bed nucleus of stria terminalis regulate different fear memory”(DOI:10.1016/j.biopsych.2023.08.022)。论文通过解析杏仁核投射的异质性阐明不同恐惧情绪背后的特异神经环路机制，完善恐惧情绪的产生及恐惧记忆形成的神经环路模型，阐明中央杏仁核对于不同外部刺激特异性响应特征的神经环路基础，并进一步揭示了阿片系统在恐惧、焦虑情绪中的韧性调节机制，为恐惧相关精神疾病的治疗提供了新的靶点。

研究人员发现中央杏仁核外侧部表达不同标志物的蛋白激酶Cδ（PKCδ）阳性神经元和生长抑素（SST）阳性神经元都能对终纹床核腹侧部神经元发出投射。研究人员从神经环路层面发现了不同来源的恐惧的编码机制:利用光遗传学和化学遗传学手段发现在恐惧习得时长时程操纵PKCδ 阳性神经元的投射能够特异性调控场景恐惧记忆，长时程操纵SST阳性神经元的投射能够更多地调控线索恐惧记忆；进一步利用顺向跨单腺相关病毒分别标记出特异性接受PKCδ阳性神经元与SST 阳性神经元支配的终纹床核神经元也有一致的行为学结果。中央杏仁核的神经元都是抑制性的，因此兴奋终纹床核神经元的行为学结果与抑制中央杏仁核投射的结果应当一致。结果确是如此，两种操纵均能降低恐惧记忆的表达；然而，抑制终纹床核神经元提高了恐惧记忆，兴奋中央杏仁核投射却降低了恐惧记忆，行为学结果是相反的。上述行为学结果表明，对于中央杏仁核环路的双向调控均降低恐惧表达，提示这可能是一种韧性机制，能够控制恐惧的过度表达。

研究人员进一步结合病毒示踪技术和免疫荧光手段发现δ型阿片受体与κ 型阿片受体存在于中央杏仁核对终纹床核投射的神经末梢。长时程光刺激此投射会导致适应现象（即投射强度的降低），而利用阿片受体拮抗剂可以阻断此现象。电生理学和行为学结果发现，阿片受体拮抗剂能够阻断长时程激活中央杏仁核外侧部到终纹床核腹侧投射所导致的恐惧记忆降低表型。以上结果提示，阿片受体在中央杏仁核外侧部到终纹床核腹侧投射过度激活情况下发挥了“刹车”作用，介导了恐惧韧性。

论文第一作者为朱毅博士和谢世泽、彭爱兵博士研究生。研究得到国家自然科学基金、国家脑科学计划、浙江省自然科学基金的资助。