阿司匹林脱敏后维持口服治疗在AERD的应用：适应证和禁忌证

王晓艳

阿司匹林加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)是以慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)、哮喘暴露于环氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1抑制剂[包括阿司匹林和其他非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)]后呼吸道疾病加重为特征的慢性炎症性疾病[1-2]。Widal等于1922年首次描述了这种疾病。由于不同时期对该病的认知不同，该病也曾被命名为Widal综合征、Samter’s 三联征、阿司匹林不耐受三联征、阿司匹林诱导哮喘等。除了阿司匹林，其他NSAID类药物也可诱发，因此也称为N-ERD(NSAID-exacerbated respiratory disease)。据估计，AERD影响7%-15%的哮喘患者和10%～16%的CRSwNP患者。

1 阿司匹林加重型呼吸道疾病的管理策略

目前，AERD的治疗包括对上呼吸道和下呼吸道症状的管理(糖皮质激素、白三烯拮抗剂等)、功能性内窥镜鼻窦手术(functional endoscopic sinus surgery，FESS)、阿司匹林脱敏后维持口服治疗(aspirin therapy after desensitization，ATAD)、生物制剂靶向治疗等[1]。

其中，ATAD是AERD特异性的一线治疗方案。ATAD主要包括阿司匹林脱敏和脱敏后长期口服维持治疗2个步骤。在诱导产生阿司匹林短期耐受后进行长期的口服维持治疗以实现长期耐受。2019年EAACI发表了AERD诊疗和管理的立场文件[2]。2021年，来自美国过敏、哮喘和免疫学学会的鼻炎、鼻-鼻窦炎和眼部过敏委员会的工作组报告[3]回顾了ATAD的适应证和禁忌证、优化策略、方案、脱敏期间的管理，以及脱敏后维持阿司匹林治疗的建议。还包括评估脱敏后阿司匹林治疗临床疗效的研究总结，以及对可能的细胞和分子机制的讨论，解释了这种治疗如何为AERD患者提供独特的益处。

ATAD靶向潜在的半胱氨酸白三烯途径，延迟鼻息肉的再生，减少对额外的鼻窦手术的需要，并改善对上呼吸道和下呼吸道症状的控制[4]。

2 阿司匹林脱敏后维持口服治疗适应证

(1)鼻窦手术后迅速复发的鼻息肉；(2)尽管使用标准药物治疗但仍不受控制的鼻窦炎；(3)需要频繁使用全身皮质类固醇控制呼吸或鼻窦症状。

需要强调的是，ATAD应该只推荐给AERD患者，因为对阿司匹林耐受的CRSwNP和/或哮喘患者并未发现临床益处。

3 阿司匹林脱敏后维持口服治疗禁忌证

(1)哮喘控制不佳；(2)重度鼻息肉；(3)妊娠期；(4)嗜酸性粒细胞性食管炎史；(5)胃和/或消化性溃疡疾病史；(6)出血障碍或凝血功能障碍史；(7)药物依从性差；(8)阿司匹林或其他NSAID类药物严重过敏反应史，需要医生评估后启动ATAD。

鼻窦手术：考虑到NSAID的使用可能会增加术中出血和相关的术中可视化下降，建议将阿司匹林脱敏推迟，直到择期的鼻窦手术完成。

妊娠期：研究表明，低剂量阿司匹林在妊娠中期和晚期使用是安全的。低剂量的阿司匹林可用于预防妊娠前三个月的流产和预防子痫前期。一般来说，孕妇应避免使用每天超过81 mg剂量的阿司匹林，可能导致母体和胎儿出血和动脉导管过早闭合。因此，建议孕妇患者推迟阿司匹林脱敏和/或停止阿司匹林治疗。

胃溃疡或有胃肠出血病史：目前的指南建议，对于有与低剂量阿司匹林相关的溃疡出血史的患者，建议开始低剂量阿司匹林治疗作为心血管疾病的二级预防，但建议每日使用质子泵抑制剂(PPIs)。由于对有胃溃疡病史的AERD患者进行阿司匹林治疗的证据有限，因此应在咨询治疗患者的胃肠病学家具体情况下作出决定。

出血性功能障碍和凝血功能障碍：有出血障碍或凝血功能障碍(包括深静脉血栓和肺栓塞)和/或正在接受抗凝治疗的患者，应首先与管理其抗凝治疗的医生讨论是否患者可以接受阿司匹林脱敏和维持治疗。

控制不佳的哮喘：控制不良和有症状的哮喘患者在哮喘控制得到优化之前，不应接受阿司匹林脱敏治疗。

嗜酸性粒细胞性食管炎：有嗜酸性食管炎病史的患者在开始服用阿司匹林治疗时可能有胃肠道症状恶化的风险。尽管缺乏证据，但如果同时使用靶向IL-5或IL-4/13的药物治疗，部分患者可能会耐受阿司匹林治疗。

4 特殊人群中阿司匹林脱敏后维持口服治疗的应用

儿童：AERD很少发生在20岁以下的患者中。病毒感染康复过程中服用水杨酸盐类药物(如阿司匹林)是诱发瑞氏综合征的重要诱因。瑞氏综合征在1、5和13岁左右是发病高峰期，因此建议ATAD不要用于14岁以下的儿童患者。

老年人：大多数ATAD的临床研究纳入70岁以下的患者。尽管有1项研究纳入了1例81岁的AERD患者，但需警惕老年人存在的阿司匹林治疗禁忌证。

5 阿司匹林脱敏后维持口服治疗启动前准备

在阿司匹林脱敏之前，建议优化所有共存的心肺条件[5]。在ATAD过程中，可能出现肺功能恶化。建议使用支气管扩张剂前FEV1%的预测值至少为70%，以安全地进行脱敏。此外，鼻窦和哮喘症状应在脱敏前一周得到最佳控制。

建议所有患者在阿司匹林脱敏前和治疗期间服用标准剂量的白三烯受体拮抗剂(LTRA)或5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂约3 d。

在阿司匹林脱敏期间，应继续使用吸入性皮质类固醇(ICSs)或联合长效β2激动剂治疗哮喘。如果患者已经病情稳定，应在治疗之前和整个方案中继续使用相同的剂量。然而，哮喘控制不佳的患者可能需要短期口服皮质类固醇改善脱敏前的哮喘控制。

在阿司匹林脱敏前使用组胺受体拮抗剂是有争议的。一些作者主张在激发试验和脱敏之前停用这类药，因为其可能会钝化对阿司匹林的反应，并可能掩盖手术过程中的哨兵反应。另一些学者则主张可继续使用，特别是在较短的脱敏方案中。

哮喘的生物治疗，如针对IgE、IL-4Rα、IL-5和IL-5Rα的单抗也可减少脱敏期间上呼吸道和下呼吸道症状[6]。

鼻窦手术：内镜下的鼻窦手术通常在脱敏前完成。在脱敏前3～4周进行FESS改善了AERD患者的阿司匹林治疗反应，并可能将初始阿司匹林治疗失败的患者转化为更敏感的表型。对于侵袭性复发性鼻息肉病，应考虑转诊由鼻科医生进行评估。

6 阿司匹林脱敏后维持口服治疗的场所要求

门诊进行阿司匹林脱敏通常适合哮喘控制良好的患者，基线FEV1大于或等于70%的预测(且绝对值>1.5 L)，目前不使用口服受体阻滞剂，并没有任何潜在的共病。部分FEV1低于70%但哮喘非常稳定的患者也可以考虑门诊进行脱敏。

哮喘控制不佳或血流动力学不稳定的患者适合住院进行ATAD。不能停止口服受体阻滞剂的患者也需要住院进行ATAD，因为这可能会增加反应期间发生严重过敏反应的风险。