松萝干燥地衣提取物-松萝酸或能辅助治疗肝癌

文 王文敬 产柳佳（首都医科大学附属佑安医院 北京肝病研究所）

肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，2020年全球肝癌新发病例约905677例，中国约占45.3%，肝癌具有易转移、易侵袭、术后易复发、发病率及病死率高等特点，因此积极寻找有效的肝癌防治药物是目前研究的热点。在我国，90% 以上的肝癌患者都有乙型肝炎的病史，肝炎一定程度上会诱变成肝癌，对此我们需要高度重视。中医素有“药食同源”之说，医药与饮食属同一个起源。“药食同源”是指，许多食物即药物，它们之间并无绝对的分界线，都可以用来防治疾病。坚持正确合理地调配饮食，食物亦会起到药物所不能达到的治疗疾病的效果。

松萝为松萝科松萝属植物节松萝（女萝、接筋草）Usnea diffracta Vain.或长松萝（蜈蚣松萝、天蓬草）U.longissima Ach.，以地衣体（叶状体）入药。具有清热解毒、舒筋活血、清肝明目、止咳化痰等传统功效。松萝广泛分布于青海、西藏东南部、四川西部、东北等地区。在云南地区松萝又被称“树花菜”，树花菜作为传统民族文化的菜肴，是滇西少数民族婚宴必备的凉拌菜肴；早在古埃及时代就有将其作为香料加入烟草的记载。目前松萝属地衣被广泛用于香料、食品、染料、日用化工等方面，化学成分及生物活性也有研究。松萝酸（UA）是松萝的主要有效成分，是植物松萝干燥的衣的提取物，现代科学研究发现松萝酸具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗菌、促伤口愈合等药理作用。

1.松萝酸抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡：松萝酸在1.25μg/mL 浓度下可以抑制肝癌Hep G2和Hep G2.215细胞增殖，在光学显微镜下观察发现，松萝酸可以改变肝癌Hep G2和Hep G2.215细胞的生物学形态：细胞数减少，细胞皱缩呈不规则状，出现凋亡状态，细胞死亡漂浮增多，提示在一定浓度范围内松萝酸具有抑制肝癌的作用。我们课题组前期通过转录组测序发现松萝酸可以改变肝癌Hep G2 细胞的FOXO3 信号通路。FOXO3是由FOXO3基因编码的人类蛋白质。FOXO3a的异常表达，可能与肿瘤的发生密切相关。癌症中常见的是FOXO3a基因的下调，FOXO3a被称为肿瘤抑制器。细胞实验表明，松萝酸对人体肝癌Hep G2 和Hep G2.215细胞增殖具有抑制作用，通过上调FOXO3a蛋白促进肝癌细胞凋亡。

2.抑制小鼠体内肿瘤增长、抑制肿瘤血管生成：恶性肿瘤中血栓形成急剧增多，血管发生卷曲和扩张，新生血管常集中于肿瘤边缘的现象。肿瘤细胞可产生肿瘤血管形成因子（bFGF和VEGF），促进宿主毛细血管和小静脉内皮细胞分裂，刺激毛细血管生长。有研究表明松萝酸可以抑制血管内皮细胞增殖，调控细胞内线粒体凋亡蛋白的表达，促进肿瘤血管内皮细胞凋亡；松萝酸可显著并且抑制小鼠血清bFGF和VEGF生成分泌及其相关受体bFGFR1、HSPG基因表达，抑制肿瘤血管生成。但肝癌细胞荷瘤小鼠模型不一定与人类肿瘤的自然生长一致，在人体内，肿瘤生长与免疫系统的相互作用更为复杂。

3.松萝酸纳米制剂增效减毒：松萝酸物产资源丰富容易获取，被证实了具有抗癌活性，有很大的应用前景，但松萝酸的肝脏毒性和低的水溶性限制了它在抗癌治疗中的实际应用。

纳米药物制剂是指运用纳米载体技术研究开发的一类新型药物制剂。与药物的其他剂型相比，纳米药物制剂具有改善药物的稳定性、延长体内循环时间、增加安全性以及能够实现靶向递送的优点，在改善药物的组织分布进而提高生物利用度方面表现出巨大的潜力。

用PLGA-纳米球将松萝酸包囊，治疗动物体内瘤，与游离状态下松萝酸给药相比可以增加松萝酸的肿瘤增长抑制率，并且减少毒副作用。小鼠的肝脏代谢组学研究结果表明，与松萝酸原料药相比较，松萝酸纳米晶与脂微球两种剂型具有减轻肝毒性的作用。杨帆等采用两步高压匀质法制备松萝酸酯微球，对制备得到的松萝酸酯微球进行小鼠肝脏细胞的代谢组学研究，结果表明与松萝酸原料药相比较，松萝酸酯微球两种剂型具有减轻肝毒性的作用。

原发性肝癌是第六大最常见的癌症，也是2020年全球癌症死亡的第三大原因。肝癌会引起患者疼痛、包块，出现压迫性的黄疸。肿瘤负荷会引起造血系统的抑制，导致患者心肺肝肾功能的抑制及引起骨骼系统的转移，包括肺部或者大脑转移，出现咯血、四肢骨骼疼痛、贫血等表现。严重时肝癌会引起患者出现大量腹水，导致病人出现腹胀、消化不良，以及肝性昏迷的症状，致使病人意志丧失、休克。流行病学表明，肝癌发病因素与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉毒素、饮水污染、长期饮酒、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质有关。由于地域不同和饮食习惯的差异，浙江、广西、江苏、内蒙古、吉林地区是我国肝癌高发地。

中医药治疗肿瘤已成为我国肿瘤治疗的特色，一定程度上提高了患者生存质量，延长患者长期生存率，降低了术后肿瘤的复发率。其中，药食同源类中药具有安全性高，副作用小，价格低廉，剂型灵活，功效明确，患者依从度高，可长期服用等优点，在中医药抗肿瘤理论指导下合理组方运用，可在恶性肿瘤的预防中发挥其独特的优势。松萝属地衣拥有悠久的药用历史，但研究起步较晚，力度和深度不够，应该进一步研究松萝酸抗肝癌的作用机制，有利于该属地衣的开发与利用，亦为抗肝癌新药研发提供实验基础。