女性癫痫患者生殖内分泌功能改变及妊娠结局的研究进展

王锴锁,肖小华

癫痫是神经系统最常见的慢性疾病之一,不仅致残、致死率高,而且严重影响女性患者的生育能力、妊娠及生产安全等。目前全球有超过6 900万的癫痫患者,男女发病率均等,而女性癫痫患者中有超过40%处于育龄期[1]。对于进入妊娠期的女性癫痫患者,其治疗与管理是当前神经科和妇产科共同面临的临床难题之一。随着妊娠进展,女性癫痫患者的抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AED)血药浓度会低于有效作用浓度[2],从而导致癫痫发作频率的增加;而血药浓度过高则又可能对胎儿产生不利的影响。女性癫痫患者由于其特殊的生理机制,常面临癫痫发作控制与生育疾患的两难,基于此背景,本文对生殖激素与癫痫的关系、AED对生殖内分泌功能的影响及女性癫痫患者的妊娠结局等进行综述。

1 生殖激素与癫痫

生殖激素与癫痫密切相关,二者之间存在着复杂的相互作用。女性癫痫患者常伴有生殖内分泌功能障碍,这可能是多个原因导致的,癫痫本身、AED及癫痫患者的社会心理因素都会影响患者的生殖内分泌系统。癫痫发作本身会影响性激素的分泌。在动物实验中,部分或全面性癫痫发作会导致性激素水平异常;而在真实世界研究中,与健康人群比较,女性癫痫患者的生殖内分泌功能障碍更常见,如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)、下丘脑性闭经、性功能障碍、高雄激素血症及月经紊乱等[3-4],癫痫发作可能通过影响下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG)系统干扰生殖内分泌系统[5],在癫痫发作后,异常放电通过影响边缘结构尤其是参与促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)的杏仁核与下丘脑部分从而导致生殖垂体促性腺激素的异常。癫痫发作的异常放电累及颞叶的边缘结构,可使正常边缘结构对下丘脑GnRH的调节紊乱,导致垂体促黄体生成素分泌的调节异常,从而导致内分泌激素紊乱,进而导致女性癫痫患者的PCOS及下丘脑性闭经等生殖功能障碍[6]。Herzog等[7]的研究在50例女性颞叶癫痫患者中发现10例存在PCOS,而其中大多数没有接受AED治疗。相应的,下丘脑性闭经在普通女性人群中的发病率仅为1.5%,而在女性颞叶癫痫患者中的发病率高达12%,在下丘脑性闭经的女性患者中,由于GnRH被扰乱,血清促黄体生成素水平降低,导致闭经、少经及不孕等。

2 AED对生殖内分泌功能的影响

AED对男性和女性患者都有生殖内分泌方面的副作用[7],其可能导致患者生育疾患、性功能损害、激素紊乱及骨质流失等,而这些都是保障人们健康和生活质量的至关重要的功能。肝药酶诱导的AED,如苯巴比妥、苯妥英及卡马西平等,这类具有酶诱导作用的AED,不仅会直接改变生殖激素的浓度,而且能诱导性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)的合成,从而降低血清中游离性激素的浓度。而非肝药酶诱导的AED如奥卡西平及左乙拉西坦等通常被认为对生殖激素影响较小,但这类新型AED的临床研究数据较少。由于癫痫患者的不断增加以及AED的适应症越来越广,使用AED的育龄期女性癫痫患者人数正在逐年增加。

2.1 丙戊酸钠(valproate, VPA)

VPA自1978年首次获准作为AED以来,已被证明是治疗各种类型癫痫的有效药物,并已成为最常用的处方药之一,除了被用作为抗癫痫以外,还被用作为一种情绪稳定剂,用于治疗一系列情感障碍,包括重度抑郁症和双相情感障碍。但服用VPA的女性癫痫患者常伴有生殖内分泌紊乱、月经紊乱及PCOS等问题[11]。此外,VPA可减少垂体前叶激素如卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)的分泌以及SHBG水平的升高。有研究表明,服用VPA治疗的女性癫痫患者中,与肥胖、高雄激素血症及PCOS有关的月经紊乱的发生率很高,238例女性参与了这项研究, 发现在接受VPA单一药物治疗癫痫的女性患者中45%出现了月经紊乱,其中约90%的女性患者伴有PCOS和(或)高雄激素血症。有研究对来自芬兰、挪威及荷兰的癫痫患者进行追踪随访,70%接受VPA治疗的女性患者被检测出高雄激素血症和(或)PCOS,而在服用VPA抗癫痫治疗的女性患者中有59%出现月经紊乱[12]。此外,服用VPA治疗癫痫的年轻女性患者在青春期发育之前和期间均检测到血清雄激素水平的升高,对这些女性患者的5年随访结果显示,5年后仍在服用VPA的患者中,60%患有PCOS,而在停止服用VPA并改用其他AED治疗的患者中,只有25%的患者患有PCOS,这说明在停药后VPA对生殖激素的影响是可逆的。该研究还提示血清睾酮浓度的显著增加在20岁前开始抗癫痫治疗的女性患者中尤其显著,这可能表明患有癫痫的年轻女性特别容易受到VPA对卵巢功能的影响[13]。VPA可能通过GABA神经递质系统发挥抗惊厥作用,该神经递质系统也是GnRH的神经化学调节器,所以VPA可能介导阻断HPG,从而导致患者生殖内分泌功能障碍。

2.2 卡马西平(carbamazepine, CBZ)

CBZ对女性癫痫患者生殖内分泌影响的前瞻性研究发现受试者的血清SHBG水平升高[14],与男性一样,服用CBZ治疗癫痫的女性患者,其血清SHBG水平的升高似乎是进行性的,血清SHBG浓度升高导致生物活性雌二醇减少,这可能与长期使用CBZ抗癫痫治疗的女性患者月经紊乱相关。血清SHBG水平的升高也导致生物活性睾酮(bioactive testosterone, BAT)水平的降低, 这种效应可能对患有高雄激素血症的女性有利[15]。酶诱导的抗癫痫药物(enzyme-inducing antiepileptic drugs, ELAEDs)的作用是可逆的,患者停药后其总睾酮浓度和游离雄激素指标都有明显回升。

2.3 拉莫三嗪(lamotrigine, LTG)

目前鲜有报道LTG对患者生殖内分泌功能的副作用[13]。有研究表明服用LTG后癫痫患者的性激素水平没有变化[16-17]。Gil-Nagel等[17]的研究对141例首次或替代治疗的癫痫患者进行4～8个月的临床随访,结果表明癫痫患者的性功能较治疗前有明显改善,这可能是由于患者的癫痫发作得到改善、消除其他AED的不良影响、及LTG的稳定作用等多因素结果。而在女性癫痫患者中用LTG替代VPA治疗随访1年后,患者的生殖内分泌功能基本恢复至正常水平,这提示LTG与生殖内分泌功能异常无关。但需要注意的是雌二醇对葡萄糖醛酸化的显著影响,而葡萄糖醛酸化是LTG的主要代谢途径,妊娠和激素拮抗剂增加了葡萄糖醛酸化的作用,并可使血清LTG的浓度下降约50%,这对女性癫痫患者的癫痫发作控制有不利影响[18]。

2.4 奥卡西平(ocazepine, OXC)

OXC在女性癫痫患者中对生殖内分泌功能影响较小。Rättyä等[19]研究报道了关于OXC剂量依赖性的内分泌异常,其中OXC在<900 mg/d的剂量下观察到正常的血清睾酮、促性腺激素及SHBG水平,但在OXC>900 mg/d的剂量下,血清睾酮和促性腺激素水平降低,SHBG升高。Malátkova等[20]的研究表明,在治疗癫痫患者中CBZ被OXC取代后,12例患者的性激素障碍恢复正常。Löfgren等[21]研究发现,在女性癫痫患者中应用OXC治疗后血清睾酮和雄烯二酮的浓度没有显著变化。

2.5 左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)

LEV是一种突触囊泡蛋白2A调节剂,是相对较新的广谱AED,其对强直阵挛、失神及肌阵挛癫痫等均有很好的疗效。有研究表明,大多数患者对LEV耐受良好,目前关于LEV对患者生殖内分泌功能副作用的报道较少,这对于育龄期的女性癫痫患者来说,LEV可能成为VPA的合适替代品[22]。顾翠等[23]的研究发现21例接受LEV治疗的女性癫痫患者均未有生殖内分泌的变化。Spencer[24]的研究发现,26例成年癫痫患者在服用LEV治疗前和治疗13周后,性激素水平没有显著变化。

2.6 拉考沙胺(lacosamide, LCM)

LCM是第三代新型AED,是一种功能性氨基酸,其通过选择性增强电压门控Na+通道的缓慢失活来稳定过度兴奋的神经细胞膜,从而起到抗癫痫作用。有研究表明,年轻的局灶性癫痫患者CBZ改为LCM作为LEV的辅助治疗8周后,血清SHBG、胆固醇和游离雄激素指数较基线有良好的变化,表明LCM的转换与生殖激素水平参数的正常化相关[25]。对于长期使用酶诱导的AED(如CBZ)后出现生殖内分泌功能异常的患者来说,这可能是有益的。

LTG、OXC及LEV单药治疗并未引起癫痫患者性激素水平的明显变化。因此常规剂量的LTG、OXC及LEV对于癫痫患者,尤其对育龄期女性癫痫患者的生殖内分泌功能是相对安全的。

3 女性癫痫患者的妊娠结局

育龄期女性癫痫患者进入妊娠期后,母体会出现一系列复杂的生理变化,除了生殖激素水平的变化外,体脂和循环血量的增加、妊娠期精神心理因素变化及胃肠道动力学变化等都可能对妊娠期的癫痫发作频率及AED的治疗产生影响,各因素之间存在着复杂的相互作用,总体来说,妊娠期女性癫痫患者生理变化的总体效应表现为AED药物清除率的增加和血药浓度的下降。妊娠期血药浓度的波动在传统AED和新型AED中存在不同的变化规律,传统AED中以苯妥英钠血药浓度下降最为明显,CBZ及VPA等的血药浓度波动程度则相对较小。而新型AED如LTG、LEV及OXC等在女性癫痫患者妊娠期则呈现出较明显的血药浓度波动。

女性癫痫患者的妊娠结局同样是值得关注的问题,在整个妊娠期及产后,癫痫发作及AED对胎儿都会产生影响。AED的应用可能存在导致胎儿先天性畸形的风险,并可能对儿童时期的智力发育产生长远的影响。有研究表明,在子宫内暴露于AED的胎儿出现的不良反应包括严重的先天畸形、轻度畸形和异常、生长发育迟缓、精神运动障碍及认知功能障碍等。虽然遗传易感性、社会经济水平、母体精神心理因素及癫痫发作等都可能导致胎儿畸形,但越来越多的证据表明,对于妊娠期癫痫患者,AED是增加致畸风险的主要原因。有研究比较了严重的先天畸形与5种常用AED单药治疗的相关性,发现与VPA的使用相关性最高,患病率为4.7%～13.8%,远高于LTG及CBZ等其他常用的AED[26]。Verrotti等[27]的研究证实暴露于AED的婴儿出现生长发育迟滞,特别是头围过小,认为苯巴比妥类药物可能与幼儿生长发育迟滞相关,而CBZ则往往与头围过小有关。Meador等[28]对305例女性癫痫患者和311例癫痫患儿进行研究,发现暴露于VPA的6岁患儿的智力低于暴露于其他AED(CBZ、LTG及苯妥英钠)的儿童。故不同的AED对认知功能的影响也不同,新型AED相较于传统AED对患者认知功能的影响更小,因此对长期应用AED治疗的女性癫痫患者行长期随访是有必要的。

4 总结与展望

育龄期的女性癫痫患者一直是需要特别关注的群体,不论是癫痫发作还是AED的使用,对患者的生殖激素水平均有影响,这可能引起患者的一系列生殖内分泌功能障碍,目前对于癫痫患者的首选治疗方案依然是AED,关于传统AED对生殖内分泌的影响已多有研究,而新型AED目前尚缺乏足够数据支持。育龄期女性癫痫患者的数量庞大,孕期AED的应用同样广泛存在,育龄期女性癫痫患者面临着控制癫痫发作与AED致畸效应的多重压力,如何权衡相关风险、合理应用AED是临床医师对育龄期女性癫痫患者的工作重点。