STS治疗AECOPD合并慢性肺源性心脏病的有效性及安全性*

段林立, 任妮, 王冠理, 何梦璋, 江倩, 刘春丽△

1广州医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科(广东广州 510440); 2广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室国家呼吸系统疾病临床医学研究中心(广东广州 510168)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病,其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状;病理学改变主要是气道和(或)肺泡异常,严重的并发症可能影响疾病的表现和病死率[1-2]。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是指患者呼吸道症状急性恶化,导致需要额外治疗[3]。COPD患者每年发生0.5～3.5次的急性加重[4],后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症,可并发血栓形成,发生肺动脉高压,进一步发展成慢性肺源性心脏病(简称肺心病)。我国20岁及以上成人COPD患病率为8.6%,40岁以上人群患病率达13.7%[5],预测至2060年死于COPD及其相关疾病者每年超过540万人[2, 6]。丹参酮是丹参中含有的一系列松香烷双萜化合物,包括丹参酮Ⅰ,丹参酮ⅡA、B,异丹参酮Ⅰ、Ⅱ等,丹参酮ⅡA(tanshinone ⅡA,TⅡA)是丹参中含量最丰富的脂溶性成份,通过磺化反应合成丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(sodium tanshinone ⅡA sulphonate, STS)。动物实验表明:STS具有抗缺氧、降肺动脉压力、抗血小板、抗凝等作用[7-9]。低分子肝素是传统的抗凝药物。那么STS对AECOPD合并肺心病患者能否既有低分子肝素般的抗凝疗效,预防肺心病原位血栓的形成,又可降低患者肺动脉压力改善右心功能呢?目前国内对慢性缺氧性肺疾病所致肺动脉高压、肺源性心脏病患者的前瞻性研究报道甚少,本研究增设低分子肝素治疗组,主要探讨STS对AECOPD合并肺心病患者的肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)、右心功能及血液流变学、活动耐力(6 min步行距离)、不良反应等的影响,评估STS对该类患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为前瞻性研究。纳入2015年2月至2018年6月广州医科大学附属第一医院AECOPD合并肺心病住院患者共53例,均为男性。根据2∶1∶1的随机数字表法分为丹参酮组(25例)、肝素组(16例)和对照组(12例)。本研究经广州医科大学附属第一医院伦理委员会批准(医科伦审2014第19号)。

1.2 诊断标准[2, 10](1)COPD的诊断标准:(肺功能检查)吸入支气管舒张剂后,1秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)<70%。(2)AECOPD的诊断标准:与稳定期相比,患者病情持续恶化,超过日间正常变化,即有COPD基础的患者急性恶化,需要调整常规用药。(3)肺心病的诊断:患者有COPD病史,并已引起肺动脉高压、右心室增大或右心功能不全,如P2>A2、颈静脉怒张、肝大压痛、肝颈静脉反流征阳性、下肢水肿及体静脉压升高等,胸片、心电图、超声心动图有右心增大肥厚的征象。

1.3 纳入标准 (1)符合AECOPD的诊断标准,同时符合肺心病的诊断;(2)年龄:40～80岁之间,男女不限;(3)受试者同意参加本试验,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)肺疾病史:排除有除COPD外的其他肺疾病史(如气胸、胸腔积液、肺栓塞、肺癌、肺叶切除病史等);(2)入院前2周内及治疗期间使用抗凝、抗血小板和(或)含降肺动脉压作用的药物;(3)急性心肌梗死、充血性心力衰竭,其他急性期心脏病患者;(4)因高血压等疾病治疗期间须服用钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等含降肺动脉高压的药物者;(5)有活动性出血或出血危险性高(凝血酶原活动度<60%,血小板<100×109·L-1)者。(6)血压<90/50 mmHg或>170/110 mmHg者;(7)因下肢疾患影响受试者6 min步行距离者;(8)妊娠期、哺乳期妇女;(9)重要脏器、系统有严重原发性疾病;(10)不具备法律能力或法律能力受限制;(11)研究者认为不适合参加本试验的其他任何情况者。

1.5 治疗方法 三组均给予相同的常规方案,包括:氧疗、合理应用抗生素、支气管舒张剂、糖皮质激素、营养支持、合并症处理等。疗程为10 d。(1)对照组给予上述常规处理。(2)丹参酮组在对照组的基础上加用STS(上海第一生化药业有限公司,批号:国药准字H31022558)1.5 mg/kg加入5%葡萄糖注射液250 mL稀释,静脉滴注,1次/d。(3)肝素组在对照组基础上加用依诺肝素钠注射液(克赛)(生产商:赛诺菲(北京)制药有限公司,批号:国药准字J20180036)100 AxaIU/kg(0.01 mL/kg),皮下注射,1次/d。

1.6 临床疗效指标 治疗前、治疗第10天各评估1次。

1.6.1 右心功能评估 心脏彩超(治疗前后心脏彩超均由同一副主任医师执行):PASP、右心室全显示切面:射血分数(EF)、右房室瓣舒张晚期A波峰值(TVA)、TVA/右房室瓣舒张早期E波峰值(TVA/TVE)、三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)、右心室心肌做功指数(Tei指数)、右室前壁厚度(RVAWT)、右室面积变化分数(FAC)=右心室舒张/收缩末期面积。

1.6.2 血液流变学指标 血浆黏度、中切全血黏度、中切全血还原黏度、纤维蛋白原、D-二聚体。

1.6.3 其他疗效指标 6 min步行距离、圣乔治呼吸问卷(SGRQ评分)。

1.7 安全性评价指标 异常症状、体征,实验室检查参数。

2 结果

2.1 一般资料与脱落情况 53例患者均为男性,按照2∶1∶1的随机表法分为丹参酮组25例,肝素组16例,对照组12例。因住院时病情危重,部分需持续无创呼吸机辅助通气,无法前往超声室行心脏彩超,及某些不可抗拒的因素,比如患者拒绝再次行心脏彩超及抽血实验室检查等,最终均完成治疗前后心脏彩超的分别为丹参酮组13例、肝素组14例、对照组8例。且由于部分指标无法测量,致部分指标缺失;完成前后血液流变学检测分别为丹参酮组18例、肝素组12例、对照组12例。

2.2 三组右心功能改善情况对比 丹参酮组治疗后PASP较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后丹参酮组与肝素组PASP差异有统计学意义(P=0.033)。丹参酮组治疗前后右心室Tei指数(P<0.01)、右心室全显示切面:EF、TVA、TVA/TVE差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后丹参酮组与肝素组TVA、TVA/TVE差异有统计学意义(P<0.05),肝素组与对照组TVA差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 右心功能对比

2.3 血液黏滞度对比 血浆黏度、中切全血还原黏度、D-二聚体肝素组治疗前后差异有统计学意义(P<0.05);而丹参酮组治疗前后纤维蛋白原差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后丹参酮组与肝素组间中切全血还原黏度比较差异有统计学意义(P=0.001),肝素组与对照组间血浆黏度、中切全血还原黏度差异有统计学意义(P=0.012、0.001)。治疗后三组间中切全血黏度、纤维蛋白原、D-二聚体均差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 血液黏滞度对比

2.4 三组一般情况对比 三组治疗后6 min步行距离均较治疗前明显增加,而治疗后组间对比差异无明显统计学意义(P>0.05)。SGRQ评分对比,丹参酮组治疗后呼吸症状(SS)较治疗前明显改善(P<0.01);其余两组SS治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后三组间SGRQ评分对比差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3、4。

表3 6min步行距离比较

表4 SGRQ评分比较 分

2.5 安全性评价 治疗期间3组均无与治疗相关的不良事件发生,血常规、肝肾功能、心肌酶、心电图也未出现有临床意义的变化。

3 讨论

丹参的根茎是一种具有悠久历史的传统中药,已被以单独或组方方式广泛应用于临床,TⅡA是丹参中含量最丰富、分子结构最具代表性的脂溶性成份[11],STS是TⅡA的衍生物,STS具有扩张血管、抗氧化、抑制血小板功能及抗凝的作用[9, 12-13],可防治心绞痛、心肌梗死、缺血性卒中等多种心脑血管疾病[14]。STS对缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)作用效果明显[8],在成功建立HPH大鼠模型后,暴露于低氧的前3周每天给予大鼠模型组STS(10 mg/kg),结果发现:与对照组相比,预先给予STS处理的大鼠能明显降低已经增加的HPH的平均肺动脉压和右心室肥厚指数右心室(RV)及左心室加室间隔(LV+S)的重量比[RV/(LV+S)],但是对于正常的大鼠没有明显的差异;组织学亦表明:在STS预防组中,中膜已经增厚了的末梢肺小动脉也明显得到控制。STS可上调电压激活型钾通道2.1表达、抑制平滑肌细胞增殖,从而减轻缺氧导致的肺动脉高压[8];Wang等[15]随机选入5例重症肺动脉高压患者,均使用常规药物(西地那非20 mg、3次/d)治疗至少3个月,但是效果欠佳,而每天加用STS(1 mg/kg)联合或单独治疗8周后,治疗前后经右心导管和超声心动图示PASP、RV内径、6min步行距离、Borg呼吸困难评分、世界卫生组织(WHO)功能分级均有明显的改善,所以对于肺动脉高压患者,单独或联合运用STS有明显的疗效。但是又有学者Raja[16]评价说,此研究收集的病例太少,需要一个严谨的、双盲的、有安慰剂对照的、多中心的随机临床研究证实STS的长时间使用的功效。本研究基于课题组前期的动物实验结果及临床上观察5例重症肺动脉高压患者使用STS的疗效,拟观察STS对AECOPD合并肺心病患者的有效性及安全性。在本研究中,AECOPD合并肺心病应用STS治疗后,PASP较治疗前明显下降;右心室Tei指数、右心室全显示切面:EF、TVA/TVE、TVA均较治疗前有明显改善,而对照组及加用低分子肝素治疗组并不能改善该类患者右心功能指标。但使用STS治疗后,TAPSE、RVAWT、FAC组内及组间尚无明显差异,可能因为本研究样本量少或临床治疗疗程短,尚不能改善右心室结构性病变。

实验研究表明[17-18],STS对大鼠和小鼠的体外血栓形成、血小板和凝血功能均有抑制作用,其中抗血小板作用强于抗凝血作用。另有研究:丹参注射液可抑制血小板聚集:使血小板黏性降低,对抗血栓形成及凝血,也有促进纤维蛋白原溶解的作用[7]。AECOPD是肺栓塞发生的独立危险因素[19],有中、高危肺栓塞风险的患者,应积极采取预防性抗凝治疗,一旦合并肺栓塞,肺动脉高压进一步升高,右心功能进一步恶化,预防剂量的抗凝治疗十分重要,可考虑每天预防剂量应用低分子肝素[20]。而对于AECOPD合并轻中度肺动脉高压时,并不推荐使用靶向药物治疗[21],那么STS能否既能改善右心功能,又可降低AECOPD合并肺心病患者血液黏滞度,起预防性抗凝作用?所以,本研究使用预防剂量的低分子肝素作为对照,肝素组治疗前后能改善患者血液年滞度,包括中切全血还原黏度及血浆黏度、D-二聚体,与对照组组间对比,前两者差异有统计学意义(P<0.05),而丹参酮组治疗前后血液黏滞度未见明显下降。本研究中,STS并不能改善AECOPD合并肺心病患者血液黏滞度,但不排除与本研究中样本量少有关。

本研究中,三组治疗前后6 min步行距离均有明显改善,SGRQ评分中,丹参酮组呼吸症状有明显改善,但其余两组无统计学意义(P>0.05),STS在改善AECOPD合并肺心病患者的呼吸道症状方面具有明显优势。STS的相关不良反应有皮疹、胸闷、呼吸困难、发热、肝功能异常、静脉炎及消化道症状,而本研究中均未见明显相关不良反应。

总之,对于AECOPD合并肺心病患者,加用STS可改善患者的PASP及部分右心功能指标,但是否能改善血液黏滞度,仍需进一步临床研究。

本研究中,虽然患者治疗前后心脏彩超中PASP等所有右心功能指标均由同一副主任医师测量,数据真实可靠,测量误差小。但不可否认,本研究仍存在一定的局限性,由于真实世界中一些不可抗拒的因素,治疗前后均完成心脏彩超的例数少,脱落病例数多,且本研究样本量小、治疗疗程短、缺乏右心导管数据,后期亟需多中心的、大样本量的、治疗前后有右心导管检查的随机对照、双盲研究,并增加治疗及随访时间,以进一步验证STS对该类患者的长期有效性及安全性,确保研究结果的准确性及临床实际应用的可行性。

利益相关声明：所有作者均声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：段林立负责实验设计、纳入临床病例,数据收集及分析,论文撰写;任妮参与实验设计及构思;王冠理、江倩参与协助筛选临床病例及数据的分析;何梦璋参与提供临床病例及修改论文;刘春丽为本项目的负责人,指导实验设计、构思、执行、严格把控临床病例的纳入,指导论文的撰写等。