瑞格列奈联合地特胰岛素对2型糖尿病伴肥胖患者治疗效果及氧化应激反应的影响

贾中春 白 洁 辛 宁

郑州市第三人民医院内分泌科 (河南 郑州 450000)

作为常见的内分泌紊乱疾病，糖尿病主要临床表现为高血糖，患者分型以2型糖尿病(T2MD)为主，发病率在90%以上[1]。随着生活水平的提高，T2MD伴肥胖的患者越来越多。糖尿病多因胰岛素功能受损及胰岛素分泌不足发病，因此临床上通过皮下注射胰岛素的方法补充患者体内胰岛素，从而起到降糖的效果[2]。但是较多种类胰岛素的治疗难以长期较好维持患者血糖情况，而且T2MD伴肥胖患者血糖若长期处于波动状态，易引起体内氧化应激反应，导致体内细胞功能进一步紊乱和受损加重[3]。地特胰岛素可作用24h，使患者能够维持较长时间正常范围的血糖[4]。然而胰岛素长期使用易导致依赖性、皮下脂肪营养不良、胰岛素抵抗及低血糖等情况[5]。若搭配合适的口服降糖药，可有效减少胰岛素使用剂量，提高药物治疗效果，更好维持患者血糖水平，减少血糖波动。瑞格列奈安全性高、见效快、可有效控制患者餐后血糖，且不会使患者体重增加[6]。目前瑞格列奈联合地特胰岛素治疗T2MD伴肥胖患者的相关研究有待充实。本文旨在观察瑞格列奈联合地特胰岛素对T2MD伴肥胖患者治疗效果及氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院2019年9月至2021年8月收治的T2MD伴肥胖患者共计100例。

纳入标准：符合T2MD临床诊断标准；体质量指数(BMI)指数大于27kg/m2；符合药物适应证且依从性佳；患者及家属对研究全过程均知悉。排除标准：合并恶性肿瘤者；糖尿病酮症酸中毒者；妊娠期妇女、哺乳期妇女；药物过敏者；服用其他降血糖药物者；使用减肥药物者。根据信封随机法将患者分为单一组与联合组，每组50例。其中单一组男性患者有28例，女性患者有22例；年龄范围为40～75岁，平均(58.32±3.14)岁；病程3～8年，平均(6.09±1.85)年。联合组男性患者有30例，女性患者有20例；年龄范围为42～76岁，平均(59.15±3.27)岁；病程3～9年，平均(6.21±1.79)年。两组病例在性别、年龄及病程方面比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。本次研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

1.2.1 单一组 嘱患者晚上睡前于臀部、大腿或三角肌区皮下注射地特胰岛素(诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字S20217014)1次。初始剂量为10U或0.1U/kg，以后根据患者血糖情况每周调整一次剂量，调整幅度不大于4U。同时控制饮食，每天运动半小时，药物治疗3个月。

1.2.2 联合组 患者在皮下注射地特胰岛素(诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字S20217014)的基础上予以瑞格列奈(北京北陆药业股份有限公司，国药准字H20217135)，每日每次餐前30min内口服，初始剂量为0.5mg，以后根据患者血糖情况每周调整一次剂量，每次最大剂量不超过4mg，每日最大剂量不超过16mg。同时控制饮食，每天运动半小时，药物治疗3个月。

1.3 观察指标(1)血糖：在治疗前、治疗后分别取两组患者指尖血，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)及餐后两小时血糖(2hPG)，严格按照操作说明进行。(2)糖化血红蛋白(HbAlc)：取患者空腹静脉血，使用糖化血红蛋白仪测量，按照仪器操作说明进行。(3)血糖波动[7]：记录患者日间血糖平均绝对差(MODD)及平均血糖波动幅度(MAGE)，两者越低，血糖波动幅度越小。(4)BMI：测量治疗前、治疗1个月、治疗3个月患者体重及身高，并计算BMI[BMI=体重/身高2(kg/m2)]。(5)氧化应激：SOD采用黄嘌呤氧化酶法检测，CAT采用化学发光法检测，MDA采用硫代巴比妥酸法检测。(6)不良反应：所有随访半年，记录患者低血糖、恶心、皮下脂肪营养不良等情况。

1.4 统计学方法本次研究采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料如不良事件采用例(%)表示，两组数据比较实施检验。符合正态分布的计量资料如2hPG、HbAlc、SOD等采用“±s”表示，两组数据比较实施两独立样本的t检验，组内实施配对t检验。P<0.05记为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组血糖水平及HbAlc比较治疗前，联合组和单一组患者FPG、2hPG及HbAlc比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者FPG、2hPG及HbAlc水平均降低，联合组患者相较于单一组FPG、2hPG及HbAlc水平降低更显著(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组血糖水平及HbAlc水平对比

2.2 治疗前后两组血糖波动比较治疗前，两组患者血糖波动无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者MODD及MAGE均降低，联合组相较于单一组降低显著(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血糖波动对比 (mmol/L)

2.3 治疗前后BMI比较治疗前，联合组和单一组患者BMI比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者BMI指数均降低，联合组相较于单一组治疗1个月、3个月后BMI降低更显著(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后BMI比较 (kg/m2)

2.4 治疗前后两组氧化应激反应比较治疗前，两组患者SOD、CAT及MDA水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后，联合组相较于单一组SOD及CAT水平更高，MDA水平更低(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组氧化应激反应对比

2.5 不良事件发生率比较与单一组相比，联合组患者随访期间不良事件发生率较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 不良事件发生率比较 (例/%)

3 讨 论

糖尿病是以患者长期高血糖为特征的代谢紊乱慢性疾病，发病人群以中老年人为主。糖尿病患者中约有90%以上为T2MD[8]。T2MD发病是由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足引起，患者餐后血糖会明显升高，机体长期处于高血糖、代谢异常状态易累积组织器官、心血管系统等，引起严重的并发症。临床上目前还没有能将T2MD治愈的方法，多针对控制患者血糖及预防并发症用药治疗[9-10]。T2MD伴肥胖患者在控制血糖的基础上还需减肥控制体重来稳定病情。近年来生活条件的改善，糖尿病患者越来越多，且有向年轻人发展的趋势，急需选择合适的胰岛素和口服降糖药提供更好的治疗效果。

地特胰岛素是长效作用胰岛素类似物，可在皮下与白蛋白高度可逆性结合，使得其可被慢慢吸收，不易被快速代谢掉，从而能较好维持患者一天的血糖，还能起到减重的效果[11-12]。瑞格列奈是新型非磺脲类短效胰岛素分泌剂，可与胰岛β细胞上的36KDA蛋白结合，使钙离子内流，促使胰岛β细胞分泌胰岛素，见效快，可快速控制患者餐后血糖，不增加患者体重，既往研究[13-14]证实两者联合可有效降低T2MD伴肥胖患者血糖并一直较好维持血糖，同时调控患者体重。本研究中联合组患者相较于单一组FPG、2hPG、HbAlc、MODD及MAGE水平降低更显著，且联合组相较于单一组治疗1个月、3个月后BMI降低更显著，也证明了这一点。此外，李明杰等[15]研究表明糖尿病患者胰岛β细胞现有功能占原有功能的50%，且每年会慢慢降低。刘海燕等[16]研究中分析得到长期高血糖及代谢异常易导致患者体内活性氧增加，降低抗氧化酶的活性，引起患者体内氧化应激反应及阻碍糖代谢通路，大大增加应激产物，如脂毒素等，进一步损害胰岛β细胞，影响胰岛素的分泌[17-18]。本研究中联合组患者联合组相较于单一组SOD及CAT水平更高，MDA水平更低，表明瑞格列奈联合地特胰岛素治疗可有效缓解患者氧化应激反应，分析原因可能在于地特胰岛素和瑞格列奈能在促进胰岛素分泌的同时减少活性氧的产生，提高抗氧化酶活性，减少氧化应激反应。最后，与单一组相比，联合组患者随访期间皮下脂肪营养不良、低血糖等不良事件发生率较低，表明瑞格列奈联合地特胰岛素安全性高，可有效降低不良反应发生率。但本次研究中患者BMI及不良事件的发生率与患者运动量、运动方式、皮下注射区域选择有关，相关研究结论还需更严谨的研究进一步充实验证。

综上所述，瑞格列奈联合地特胰岛素治疗T2MD伴肥胖患者效果明显，能有效调节患者血糖代谢，减少氧化应激反应，且有助于控制BMI，可有效降低不良事件发生率。