食管癌内镜黏膜下剥离术后复发的影响因素分析

马幸，王万里，张天

（郑州市第七人民医院 消化内科，河南 郑州 450000）

食管癌在恶性肿瘤中发病率较高，临床表现为吞咽哽咽感和进食困难，一旦确诊，需立即采取手术治疗[1]。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一种应用内镜技术切除病灶的手术，但该术式远期治疗效果一般，加上食管癌周围淋巴结跳跃式转移的特点，极易增加术后局部复发风险，导致手术失败[2-3]。有研究[4]证实，影响食管癌ESD 后复发的因素众多，采用单一因素预测效果不佳，需综合考虑患者病变病理特征、治疗方式和既往史等情况。列线图作为综合风险评估工具，可根据个体因素实现个体化预测，尤其适用于病情和预后的评估[5]。本研究通过调查食管癌ESD后复发情况，构建列线图预警模型，旨在帮助临床识别高风险人群，制定合理的防治措施。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2018 年1 月－2020 年10 月本院100例行食管癌ESD的患者作为研究对象。术后1年进行随访，随访期间，首次出现肿瘤局部区域复发或远处转移即为复发，根据复发评估标准，分为复发组和未复发组。

纳入标准：符合早中期食管癌诊断标准[6]，结合病理学检查确诊；成功实施ESD；病变未超过黏膜层，黏膜下层完整；患者知晓本研究并签署同意书。排除标准：淋巴结及远处转移；其他恶性肿瘤；染色剂过敏；既往有食管手术史；肝肾功能异常；临床资料缺失，且依从性低。本研究经医院伦理委员会批准通过，批件号：（2017）伦审第（0914）号。

1.2 方法

采用自制调查问卷，收集两组患者性别、术后病变浸润深度、年龄、病变直径、病变内镜下形态、肿瘤位置、术中粘连情况、术后是否存在脉管瘤栓、术前进食情况、基础疾病种类和吸烟史等资料。病变内镜下形态：Ⅱa 型为病灶表面略微隆起；Ⅱb 型为病灶隆起与凹陷不明显；Ⅱc型为病灶略有凹陷；混合型为病灶表面存在两种形态。术后病变浸润深度：高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），包括食管鳞状上皮重度异型增生和原位癌；M1癌为肿瘤位于上皮层；M2癌为肿瘤浸润至黏膜固有层；M3 癌为肿瘤浸润至黏膜肌层；SM1 癌为肿瘤浸润深度超过黏膜下层上1/3。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用Ridit 检验，采用单因素和多因素Logistic 回归模型，分析食管癌ESD后复发的高危因素，将高危因素导入R软件，建立列线图预测模型，采用内部验证法和Bootstrap自抽样法1 000 次，构建临床预测模型的校准度，并用此来评价。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后复发情况

术后1 年，通过电话和门诊的方式进行随访，100 例行食管癌ESD 的患者中，失访6 例，复发10例，复发率为10.64%（10/94）。

2.2 影响食管癌ESD后复发的单因素分析

两组患者病变直径、术后病变浸润深度、病变内镜下形态、术中粘连情况、术前进食情况、术后是否存在脉管瘤栓和病变位置比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 影响食管癌ESD后复发的单因素分析Table 1 Univariate analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

2.3 影响食管癌ESD后复发的多因素分析

以术后复发作为二分类结局变量（复发=1，未复发=0），纳入两组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）的指标作为自变量，结果显示：病变直径 ≥ 3.11 cm、SM1癌、病变内镜下混合型、术中重度粘连、术前无法进食和术后存在脉管瘤栓，是食管癌ESD术后复发的高危因素（P＜ 0.05）。见表2和3。

表2 赋值情况表Table 2 Assignment table

2.4 食管癌ESD后复发的可视化列线图预测模型

2.4.1 列线图预测模型的构建 根据表3 筛选出来的高危因素，构建食管癌ESD 后复发的列线图模型，如：患者 男，50 岁，肿瘤病变直径2.4 cm，浸润深度为M1 癌，病变内镜下形态为Ⅱb 型，术中轻度粘连，术后存在脉管瘤栓，术前无法进食，分别对

表3 影响食管癌ESD后复发的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

应45、15、5、30、17.5 和31 分，总分为143.5 分，风险概率为49.00%。见图1。

图1 食管癌ESD后复发的列线图预测模型Fig.1 Nomogram prediction model for recurrence of esophageal cancer after ESD

2.4.2 列线图模型的效应评价 研究期内，通过R软件绘制校准曲线，对列线图模型进行验证，其初始C 指数为0.876。校正曲线显示，该列线图模型具有良好的区分度和一致性。见图2。

图2 食管癌ESD后复发列线图模型的效应评价Fig.2 Evaluation of the effect of the nomogram model for recurrence of esophageal cancer after ESD

3 讨论

3.1 ESD治疗食管癌的临床疗效

尽管ESD 治疗食管癌的效果已得到诸多研究[7-9]证实，但由于部分微小病灶隐蔽，加上淋巴结清扫局限性的影响，术后复发风险较高。本研究中，食管癌ESD 后1 年复发率为10.64%，高于李振涛等[10]和吴江等[11]报道的数据，考虑出现上述差异的原因，与样本量、复发评估标准和患者异质性有关。需要注意的是，术后复发与患者预后密切相关，探讨影响食管癌ESD 后复发的危险因素，分析复发的规律和特点，有望为远期预后的改善，提供有利依据。

3.2 影响食管癌ESD后复发的危险因素

3.2.1 病变直径 有研究[12]证实，病变直径≥3.11 cm 是影响食管癌患者ESD 后复发的独立危险因素。食管癌病变直径与肿瘤浸润程度密切相关，病变直径越大，肿瘤浸润越明显，随着病情进展，可发生淋巴结转移，瘤体累及周围脏器，减少手术效果，增加癌残留和复发风险。

3.2.2 术后病变浸润深度 有研究[13-14]统计发现，病理分型为SM1癌，是食管癌ESD后复发的高危因素（P＜ 0.05）。随着食管癌浸润深度增加，一旦肿瘤细胞突破黏膜下层，则会出现远处扩散，增加淋巴结转移的风险，最终导致术后复发。

3.2.3 病变内镜下形态 本研究中，病变内镜下混合型的术后复发风险，是其他类型的5.876 倍。有研究[15-17]表明，早期食管癌不同形态分型与浸润深度密切相关。其中，Ⅰ型多为隆起型，浸润至黏膜下层；Ⅱ型多为平坦型，Ⅱa 型为浅表隆起型，Ⅱb 型为浅表平坦型，Ⅱc 型为浅表凹陷型；Ⅱc 型浸润至黏膜内，内镜诊断及手术切除率低，术后复发率高。相比于单一类型，混合型病情及病变位置更为复杂，易残留相关瘤体，增加复发风险。

3.2.4 术中粘连情况 有文献[18]发现，术中粘连是内镜下食管癌切除术后复发的高危因素。术中粘连程度，可反映肿瘤发展时间长短，粘连越严重，肿瘤发展时间越长，淋巴结转移及肿瘤浸润风险越大，手术效果越差，术后复发率越高。

3.2.5 术前进食情况 本研究多因素Logistic 回归分析显示，术前无法进食是食管癌ESD后复发的独立危险因素。由于食管管腔狭窄，患者进食能力低下，人体内残留癌细胞多，术后复发风险较高。

3.2.6 术后是否存在脉管瘤栓 食管癌黏膜下存在丰富的脉管系统，随着病情进展，可侵犯黏膜下层和脉管系统，诱发脉管内瘤栓形成[19]。本研究显示，术后存在脉管瘤栓的患者，复发可能性是术后无脉管瘤栓的8.081倍，与马晓斌等[20]的观点相似。

3.3 列线图模型预测术后复发的效能

本研究将上述6个独立危险因素纳入食管癌ESD后复发预测模型，并对列线图模型进行验证，内部验证及一致性评价均表明：该模型具有良好的区分度和一致性，可以为食管癌ESD 后复发提供有效的诊治方案。

3.4 本研究的局限性

由于本研究样本量有限，未对食管癌ESD后复发的列线图模型进行外部验证，今后仍需多中心和多渠道选取样本，进一步扩大样本量，展开大量内、外部验证。

综上所述，食管癌ESD后复发高危因素为：病变直径≥3.11 cm、SM1 癌、病变内镜下混合型、术中重度粘连、术前无法进食和术后存在脉管瘤栓，据此构建的个体化预测列线图模型，可准确预测术后复发风险，为本病的诊治提供有利依据。