中西医调控肠道菌群干预老年桥本甲状腺炎的研究进展

柏玉卓，张怡雯，吴大龙

（长春中医药大学附属医院，长春 130021）

老年人是甲减发生的高风险人群，随着年龄的增长甲减患病率逐渐升高，女性明显高于男性[1]，HT 是加重老年人甲减及诱发甲状腺癌的潜在危险因素。越来越多的研究表明肠道菌群失调会引起一系列的自身免疫系统疾病[2]。因此调节肠道菌群、改善肠道微生态系统已成为当下防治HT 诊治的新思路并逐渐成为热点。

1 老年肠道微生物群概述

肠道内的微生物数量远超人类细胞的总数，其在肠道屏障中形成了一个复杂的相互作用的生物体群落，甚至被视为一个整体器官，针对肠道菌群的这种多量性、多样性、复杂性特征。双歧杆菌、乳酸杆菌属于有益菌，大肠杆菌、肠球菌属于有害菌，在肠道微环境中，有益菌及其代谢产物可以通过调控免疫细胞间的传导信号，下调促炎细胞因子（IL-6、TNF-α 等）的释放，减少炎症反应；也可以通过调控相关癌基因的表达，诱导癌细胞凋亡，有益菌群之间相互协调可促进肠蠕动及其黏液流通，抵制有害菌增殖，巩固肠黏膜屏障功能，相反，有害菌则促炎、致癌[3]。老年人的肠道微生物群变化与胃肠道的生理变化以及饮食模式有关，随着免疫功能的下降而增加感染的风险。从婴幼儿至老年人的肠道菌群是一个不断演化的过程，主要表现为：1）从快速变化期至退化期。老年宿主免疫衰老，肠道对应激反应需求减少，异常改变加速，稳定性低。2）肠道菌群多样性逐渐下降，肠道的抵抗力下降。3）细菌代谢物的产生以糖分解代谢为主转向以腐烂代谢为主。这一转变可导致老年人结肠中主要的细菌代谢物短链脂肪酸（SCFA）的水平较低。4）肠屏障更具渗透性。老年人会出现整个肠道表面积减少，绒毛和隐窝变短，肠道通透性增加，黏液层的定性和定量变化，这既是肠道菌群失调的产物，也加速有害细菌产物及菌群失调相关产物的运输[4]。此外，由于老年人瘤胃球菌属、粪球菌属等产丁酸盐细菌数量明显减少，肠黏膜免疫屏障作用降低，细菌及其代谢产物更易进入血液引起炎症反应[5]。

2 肠道菌群对HT 的影响

追溯组织胚胎学，甲状腺与胃肠道有着相同的胚胎起源，甲状腺组织和消化道上皮都源于内胚层，因此甲状腺滤泡细胞，肠道、胃黏膜有着相似的功能和形态，甲状腺是重要的免疫器官，甲状腺激素可以刺激肠蠕动，甲亢、甲减的发生会伴有不同程度的腹泻、便秘。肠道不仅是消化器官，也是一个巨大的免疫系统，肠道菌群依附于肠黏膜表面，必然对宿主免疫具有强大的控制力。

2.1 肠道菌群导致HT 的机制 ZHAO F 等[6]通过与健康人相比，HT患者的肠道菌群丰富性和多样性更高，其中厚壁菌门、协同菌门在HT 患者样本中富集，这可以体现疾病严重程度。GONG B 等[7]发现与对照组相比AITD 组的乳酸菌和双歧杆菌等有益菌减少，脆弱拟杆菌等有害微生物群显著增加。这说明菌群失调，结构功能的改变是影响HT 发生的原因之一。最新研究发现Treg/Th17 细胞轴的免疫失衡贯穿于HT 的不同阶段[8]。当肠道微生物群组成失衡时，会出现Treg 淋巴细胞减少，TH17 淋巴细胞的活性增加，从而产生了大量的细胞炎症因子，促进甲状腺细胞凋亡、坏死。甲状腺的正常运转与碘、硒两种微量元素密切相关，当肠道微生态破坏，菌群失调，肠道表面的酶、转运蛋白等均受到影响，影响碘、硒的吸收和利用。硒元素是肠道微生物参与炎性反应调节及修复的必要元素，其缺乏会造成菌群调控失守，诱发宿主免疫炎性反应[9]。

2.2 肠道菌群对甲功的影响 CUAN-BALTAZAR Y 等总结归纳出幽门螺杆菌可以加剧甲状腺自身抗体的产生，被认为是甲状腺自身免疫的触发器[10]。 ZHAO F等[6]研究也表明肠道菌群与HT 相关的临床诊断参数TPOAb 和TG-Ab 之间存在显著相关性。此外，T4-T3 的转化过程20%发生在消化道。最近也有研究表明肠道菌群可通过影响甲状腺相关微量元素铁、碘、硒、维生素D等的摄取来影响甲状腺功能及甲状腺自身免疫性抗体[11]。

3 肠道菌群可作为防治HT 的新靶点

3.1 中医学调节肠道微生态干预HT 肠道菌群古代予以炮制后称之为“人中黄”“金汁”，可入药。《本草分经》记载其性甘、寒入胃，消食积，清痰火，可解五脏实热。这启示我们通过一定的干预措施可以调控菌群以发挥其治疗疾病的目的。中医学多在整体观念，辨证论治指导下通过草药与针灸的方式调控菌群以达到治病的目的。

3.1.1 单味中药及其有效成分-肠道菌群-HT 现研究发现，中草药对肠道菌群具有调节作用，可以促进益生菌增殖、调节肠道菌群组成，维护菌群的平衡，例如：虫草菌素可影响肠道菌群的多样性，降低厚壁菌门/拟杆菌门比例[12]。另外草药还可加固肠黏膜保护屏障，修复损伤，维持肠黏膜稳态。大黄素可以抑制肠道上皮细胞的凋亡，使紧密连接蛋白高表达，降低肠黏膜的通透性，减少“肠漏”现象[13]。牧亚峰等[14]研究表明，白芍总苷能够显著降低HT 大鼠肠道菌群多样性，提高乳酸杆菌属的相对丰度，提升结肠组织中sIgA 水平，修复受损肠黏膜并同时降低血清TPOAB、TGAB 及TNF-α 水平，提高抗炎因子含量。《脾胃论》中云：“百病皆由脾胃衰而生”，有研究表明脾气虚与肠道菌群失调在疾病病因病机上有诸多关联[15]。另有数据挖掘研究HT患者临床多处于甲减期，体质以虚为主，多为脾肾阳虚证[16]，根据HT 临床常见证型，可以推理滋肾阴，补肾阳的药物也可以通过肾-肠道-甲状腺轴干预HT，但其机制仍需大量基础实验及临床试验验证。多种中药都会对特定的肠道菌属产生作用，改变肠道微生态，从而干预HT，但目前对中药、肠道菌群和HT 三者通路研究存在大量空白，针对性的中药及靶点菌群仍不明确，以及中药药量及不良反应也需更多实验验证，这对于开发潜在HT 炎症及损伤治疗药物，拓宽中药的适用范围具有重要意义。

3.1.2 中药组方-肠道菌群-HT 近年来对中药组方调控肠道菌群的研究也越来越多，可在辨证论治的基础上，从肠道菌群角度出发，指导HT 临床用药。研究[17]表明柴胡疏肝散，在疏肝解郁的同时，可降低幽门螺杆菌数量，既有利于改善情绪抑郁、胸闷不舒的症状，又有利于降低HT 相应抗体滴度。生脉散[18]可纠正肠道菌群失衡，增加SCFA 的产量，修复受损的肠黏膜，巩固肠道屏障，可与其益气养阴，化痰散结功效相辅相成。另外，自身免疫性炎症较重，伴有便秘，可予以大黄牡丹汤，大黄牡丹汤不仅可抑制脆弱拟杆菌的增殖及其代谢产物的增加，而且可增加Treg/Th17的比例，调节免疫[19]。中草药是肠道微生态的“守护者”，同时肠道菌群的稳态也有助于促进中草药的吸收，降低草药不良反应[20]。中药复方成分复杂，对其疗效机制的研究任重道远。

3.1.3 针灸-肠道菌群-HT 经脉所过，主治所及，甲状腺-肠道轴在经络上的关联也有迹可循，《灵枢·经脉》中记载：手阳明大肠经 “其支者，从缺盆上颈，贯颊，入下齿中” ，甲状腺位于咽喉之中，脐连于肠，连通脐与咽喉的经脉还有足厥阴肝经，足太阴脾经，足少阴肾经，以及冲任二脉。一项临床研究表明，隔药灸脐可明显改善HT患者的临床症状及甲状腺功能，并一定程度的降低甲状腺抗体滴度[21]。SUN J 等[22]研究发现电针和艾灸可以通过调控肠道菌群的组成和丰度来平衡Th17/Treg 轴，恢复机体正常免疫应答，减少炎症因子的释放，修复肠道黏膜损伤。另有研究证明，针灸能明显改变肠道菌群的数量、修复菌群的多样性，降低致病菌的定植能力，进而优化肠道稳态，调节整体机能[23]。针灸对这些菌群的调控都有助于HT的恢复。目前对针灸调控肠道菌群干预HT 的研究较少，但是理气通络是针灸疗法的优势，通过刺激穴位使气机顺畅，阴阳调和，甲状腺-肠道轴运转更加通畅，肠道微生态稳定则免疫大环境稳定，可见针灸可以通过调控肠道微生态直接或间接调节免疫应答以控制自身免疫。

3.2 现代医学调节肠道微生态干预HT 与中医的整体观念、辨证论治相比，现代医学则是以一种更直接的方式作用于肠道微生态菌群，主要是通过使用微生态调节剂，包括益生菌、益生元及合生元，抗生素应用，粪菌移植的方式，辅助全身支持治疗及饮食的调整。

3.2.1 益生菌、益生元、合生元的应用 益生菌是依附在宿主肠道黏膜上皮细胞上的有益活性微生物，维持肠道微生态稳定，同时抵御致病菌，有研究表明益生菌可以通过提高紧密连接蛋白的生产来逆转肠漏[24]，紧密连接蛋白是构成肠道物理黏膜最重要的结构，是细胞间的黏合剂。这些都能够有效减少HT 患者肠道通透性，减少炎症渗出，提示我们可以通过乳酸菌、双歧杆菌等益生菌的摄入达到治疗HT 的目的。有趣的是益生菌能够络合很多人体必需的微量元素，如硒、锌和钙，从而利于肠道的吸收，也有研究证实在人体内乳酸杆菌和双歧杆菌与硒、锌呈正相关[11]，他们皆对甲状腺有益，因此，对他们的联合摄入，可能会对HT 患者的健康产生协同效应，益生元是刺激有益菌生长的有机物质，合生元则是益生菌益生元的组合，发挥疗效与促生兼得。大多数关于益生菌、益生元、合生元的研究集中于胃肠道疾病及脑-肠轴，肝-肠轴相关疾病研究，因此需要精心设计更多的方案来进一步阐明三者在甲状腺-肠道轴的重要性和干预的可行性。

3.2.2 粪便微生物菌群移植 肠道菌群移植疗法（FMT）也有千年历史，最早见于东晋·葛洪的《肘后备急方》：“饮粪汁一升，即活”，用于治疗伤寒等疾病。如今粪菌移植技术是将健康人群的功能菌群经过一定的处理移植到患者的胃肠道内，实现菌群重建，《菌群移植标准化方法学的建立与临床应用专家共识》的出版予以FMT 一定的规范并指出粪菌移植可应用于自身免疫性疾病等治疗[25]。随着高通量测序技术、分子生物技术，特别是宏基因组关联分析等方法的不断发展，目前已开展将益生菌作为基因载体进行基因导入和编辑技术，功能基因跟随益生菌定植于肠道内，从而使机体获得功能基因和益生菌双重功效，达到维持目的基因稳定或诱导目的基因的作用[26]。这种肠道菌群移植技术与益生菌应用的结合，为治疗遗传性HT 以及基因突变HT 伴有甲状腺癌的患者提供新思路。

4 小结

众所周知老年人免疫功能下降，免疫失调，促炎细胞因子水平升高。HT作为最常见的自身免疫性疾病，临床以甲减期多见，表现为神衰乏力、情滞迟钝大便秘结、记忆力减退等，难以与正常老龄化状态相鉴别，较容易失诊、误诊，且是甲状腺癌以及心血管疾病的重要危险因素，目前针对桥本甲状腺炎的治疗多采用左甲状腺素、手术治疗等，不良反应及损伤较大，基于肠道菌群在机体的新陈代谢以及疾病预警中发挥重要作用，对其的检测，菌群结构的改善，靶向治疗特定的细菌有助于减少桥本甲状腺炎的发生和发展，同时有助于延缓衰老、抗肿瘤、抵御炎症、预防其他自身免疫性疾病等。因此，需要通过更大的样本、多中心设计、动物实验和创新的研究技术来探索肠道菌群与HT 之间的潜在因果机制，如肠道屏障功能障碍、菌群移位和分子模拟。寻找更多中西医结合方式来调整宿主-菌群代谢、信号传导和免疫-炎症轴从而达到治疗疾病的目的。