心脏瓣膜疾病相关心肌损伤病理生理及药物治疗的研究现状

王 冉

心力衰竭是冠心病、心脏瓣膜疾病、心肌病等心血管疾病发展的终末阶段,已成为世界范围内亟待解决的公共卫生问题之一[1]。心脏瓣膜疾病是一种常见的心血管疾病,主要表现为心脏瓣膜结构和功能异常。随着疾病的进展,心脏瓣膜受损严重可能引起心肌损伤。现综述心脏瓣膜疾病相关的心肌损伤病理生理机制及应用于该病的药物疗法。

1 心脏瓣膜疾病相关心肌损伤的病理生理机制

1.1 心肌细胞死亡

血循环的动力来源于心脏协调地收缩和舒张[2],心肌细胞凋亡和坏死认为是阿霉素诱导心肌病变过程中的主要因素[3],心肌细胞是一种长寿命细胞,再生能力相对较弱[4]。心肌细胞死亡是一种重要的生理过程,与心脏瓣膜受损密切相关。心脏瓣膜在心血管系统中发挥着关键的作用,其受损可能导致心肌细胞死亡。心肌细胞死亡分为坏死和凋亡两种形式,不同形式的细胞死亡受到多种因子的调节。

免疫调节是一个有效的治疗方案[5]。炎症介质是重要的调节因子,炎症反应可释放一系列炎症介质,引起心肌细胞死亡。这些炎症介质包括细胞因子、趋化因子等,可影响细胞生存环境,导致心肌细胞凋亡或坏死。

氧化应激也是心肌细胞死亡的重要因素之一。凋亡是一种主动的程序性和生理性细胞死亡方式[6]。心脏是高耗能、耗氧的器官,对缺氧十分敏感[7]。心肌细胞是人体耗氧多的细胞之一,其代谢产生的氧自由基可能对细胞结构和功能造成损伤,进而导致细胞死亡。氧化应激生成的氧自由基可直接引起心肌细胞凋亡、心肌病理性损伤[8],通过影响线粒体功能导致细胞坏死。

线粒体功能异常与心肌细胞死亡密切相关。线粒体是细胞内的重要器官,不仅参与细胞的能量代谢,而且参与钙离子的调节等功能。线粒体功能受损时,细胞能量供应发生紊乱,同时导致细胞内钙离子失衡,最终引发心肌细胞死亡。

心肌细胞死亡是一个复杂的过程,其发生受到多种因子的调节,抑制氧化应激可有效防止心肌死亡[9]。心脏瓣膜受损、炎症介质、氧化应激和线粒体功能异常等可能导致心肌细胞死亡。深入研究心肌细胞死亡的机制,有助于寻找预防和治疗心肌疾病的新方法。

1.2 炎症反应

炎症反应是机体对心肌损伤的生理反应。心肌受损后,机体启动炎症反应保护损伤部位,并促进修复。虽然炎症反应可一定程度发挥正面作用,但炎症反应过度和持续存在可能成为一种负担,进一步损害心肌细胞并导致细胞死亡。细胞死亡在机体发育、内环境稳态和疾病的发生发展过程中发挥着关键作用[10]。

炎症反应的主要特点为炎症细胞的浸润和炎症介质的释放[11]。心肌受到损伤后,机体的免疫细胞(包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等)通过血液循环进入受损部位,这些免疫细胞通过血液流动到心肌周围组织,并在此积聚,形成局部炎症。炎症细胞浸润是炎症反应的一个重要特征。心肌受损后,身体启动免疫系统的应激反应,将免疫细胞聚集到受损区域。中性粒细胞是最早到达受损部位的细胞,可吞噬破坏细胞和微生物,清除病原体。单核细胞是导致炎症细胞浸润的关键细胞类型之一,其可转化为巨噬细胞,通过吞噬破坏细胞和外来物质清除病原体,同时释放炎症介质。淋巴细胞具有免疫调节和杀伤作用,通过识别和攻击异常细胞保护机体的正常功能[12]。

炎症介质的释放是炎症反应的必要环节。炎症细胞可释放多种炎症介质,如细胞因子、白细胞介素和趋化因子等。细胞因子是一类在细胞间传递信号并调节免疫反应的蛋白质分子,可促进炎症细胞活化和增殖,引起血管扩张和通透性增加,从而促进炎症介质的渗出和组织修复的启动。白细胞介素是一类重要的炎症介质,可调节免疫细胞之间的相互作用,增强炎症细胞对病原体的识别和攻击能力。趋化因子引起炎症细胞的定向迁移,使其快速定位到受损区域,从而形成炎症局部。

炎症反应的主要特点是炎症细胞的浸润和炎症介质的释放。心肌细胞是一种高度分化的终末细胞,自我更新能力差[13]。炎症反应是机体对心肌损伤的自我保护机制,可调动免疫系统清除病原体和修复受损组织的能力。过度或长期的炎症反应可能导致心肌功能异常和组织损伤。针对炎症反应对心肌损伤的不利影响,提出了一系列的治疗策略,旨在抑制炎症反应并减缓心肌损伤的进展,包括阻断炎症介质的释放、抑制炎症细胞的浸润、调节炎症反应的信号通路等。这些策略可有效减轻炎症反应对心肌的损伤,为心肌细胞的修复和功能恢复创造良好的环境,对治疗创伤、控制炎症具有重要的临床意义[14]。

1.3 氧化应激

氧化应激是心脏瓣膜疾病相关心肌损伤的重要病理生理机制之一,与减轻心肌氧化应激损伤、改善抗氧化能力、延缓心肌重塑有关[14]。心脏瓣膜疾病引起的心肌损伤触发氧化应激反应,进而导致线粒体功能障碍和DNA损伤,最终加速心肌细胞死亡和心肌纤维化。氧化应激是细胞内氧化还原失衡的表现,细胞产生的活性氧化物超过了抗氧化防御系统的清除能力。在心脏瓣膜疾病中,由于心肌缺血、再灌注和炎症反应,导致大量自由基和活性氧化物生成。这些活性氧化物包括超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基等,具有高度活跃性和强氧化性,可直接破坏细胞核酸、脂质和蛋白质,引起细胞功能异常和结构紊乱。

氧化应激对心脏瓣膜疾病相关心肌损伤的影响主要包括两个途径:线粒体功能障碍和DNA损伤。线粒体是细胞的能量生产中心,氧化应激导致线粒体膜损伤和线粒体DNA氧化损伤,进而抑制线粒体呼吸链和氧化磷酸化过程,最终导致能量供应不足和细胞代谢异常。氧化应激可直接引起DNA损伤和细胞凋亡。活性氧化物可氧化和断裂DNA分子,干扰DNA的复制和修复过程,导致DNA损伤的累积。DNA损伤过多时,细胞启动自我保护机制,如细胞凋亡。心肌细胞凋亡和心肌纤维化是心脏瓣膜疾病发展的关键环节,氧化应激加速这一过程。

2 心脏瓣膜疾病的药物治疗策略

2.1 维生素C

维生素C又称为抗坏血酸,水溶性好,是人和动物生存必需的营养素,具有多种生理功能。有研究显示,维生素C具有促进胶原蛋白合成、延缓细胞衰老和凋亡、抗癌抗肿瘤、调控细胞信号通路的作用[15]。维生素C不仅是一种有效的抗氧化剂,而且具有保护心肌细胞免受氧化应激损伤的潜力。维生素C可抑制活性氧自由基的生成和清除,减少氧化应激对心肌细胞的损害。氧化应激是自由基生成过多导致细胞膜、核酸和蛋白质等生物分子的氧化损伤。维生素C可促进心肌细胞的修复和再生,诱导多能干细胞治疗缺血性心脏认为是极具前景的方法[16],维生素C可增加心肌细胞内胶原蛋白合成,促进心肌纤维的形成和修复。同时维生素C还可刺激干细胞的增殖和分化,提高转化心肌细胞的能力。

维生素C具有对心脏健康有益的作用,比如,维生素C可降低总胆固醇水平,防止动脉硬化;降低血压,改善血管弹性,减少动脉粥样硬化的风险。

因此,适量摄入维生素C是维护心脏健康的重要手段之一,如多食用新鲜水果、蔬菜和坚果等富含维生素C的食物,根据自身情况咨询医生,适量应用维生素C的补充剂。

2.2 抗氧化剂

抗氧化剂是一类具有抑制氧化应激的物质,可抑菌消炎、治疗心脑血管疾病及抗肿瘤[17]。常见的抗氧化剂(如维生素C、谷胱甘肽和硒等)不仅可保护心肌,还能减轻心脏瓣膜疾病相关的心肌损伤。

谷胱甘肽是一种含有硫醇的三肽,具有较强的还原能力。谷胱甘肽在抵抗氧化应激和重金属解毒过程中发挥着重要作用[18],通过参与氧化反应,将其还原为相对稳定的物质,从而减少氧化应激对心肌细胞的损伤。

氧化应激与诸多疾病的发生发展密切相关[19]。硒是一种有效的抗氧化剂,具有类似谷胱甘肽的还原能力,可中和自由基,保护心肌细胞免受氧化应激的损伤,硒可保护心脏瓣膜疾病相关的心肌损伤,减轻心肌细胞的氧化损伤,改善血液循环。

2.3 抗炎药物

心脏瓣膜受到感染或受损时,引发机体炎症反应,以清除病原体并促进修复。某些情况下,可能过度激活炎症反应,导致心肌损伤。因此,抗炎治疗已成为目前研究的热点。

抗炎药物如布洛芬和甲基强的松龙等得到广泛研究,且具有减轻心肌损伤程度的能力。布洛芬是一种非甾体类抗炎药,具有抑制炎症反应和镇痛作用,通过抑制前列环素合成,减轻炎症反应引起的组织损伤,从而降低心肌损伤程度。

甲泼尼龙是一种激素类抗炎药,具有广泛的抗炎作用,疗效显著,且未增加不良反应,安全性较好[20],调节炎症反应中的免疫细胞活性,抑制炎性介质释放,从而减少心肌受损。

较多抗炎药物用于治疗心脏瓣膜疾病相关心肌损伤的研究,如类风湿关节炎药物通过抑制免疫反应、减少炎症细胞浸润,进而减轻心肌损伤;白芍、黄芪等中药具有一定的抗炎作用,可减轻心脏瓣膜疾病相关心肌损伤。

个体差异和副作用等问题也需要考虑。因此,今后的研究应寻找有效、安全的抗炎药物,并探讨其在心脏瓣膜疾病相关心肌损伤中的应用价值。

3 小结与展望

心脏瓣膜疾病相关心肌损伤给病人生活质量带来了较大的影响。今后可探索新的治疗方法(包括细胞治疗、基因治疗、药物治疗等),以提高心肌修复和再生的能力,最终改善病人预后和生活质量。早期预防和干预可减少心肌损伤的发生发展。通过科学的研究和医疗技术的进步,可为心脏瓣膜疾病病人带来较好的治疗效果。