生腺布液汤治疗热毒内结型原发性干燥综合征临床观察※

王可心 郜晨静 罗亚萍△ 郝梦桃 马小栋 艾奕坤 张 寒 张正国

(1.华北理工大学2021级硕士研究生,河北 唐山 063000;2.河北省中医院风湿科,河北 石家庄050011;3.天津市西青区中医医院急诊科,天津 300000;4.华北理工大学2022级硕士研究生,河北 唐山 063000;5.河北中医药大学2022级硕士研究生,河北 石家庄 050200)

原发性干燥综合征(primary sjögren's syndrome,pSS)是以侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺,以口干、眼干、皮肤干燥为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病,但其具体的发病机制尚不明确,因此西医治疗方法较为局限,主要是对症治疗,且副作用较大[1]。中医学认为气虚失运,津亏血瘀,燥盛成毒是pSS的主要发病机制,在临床治疗方面以中药汤剂内服为主[2]。研究证实,中西医联合治疗pSS的效果优于单纯西医治疗[3]。本研究在硫酸羟氯喹片治疗基础上采用生腺布液汤治疗热毒内结型pSS 30例,并与硫酸羟氯喹片治疗30例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年10月至2021年10月河北省中医院风湿科门诊(38例)和住院(22例)的热毒内结型pSS患者60例,按照随机数字表法分为2组。治疗组30例,男4例,女26例;年龄42～65岁,平均(55.00±8.95)岁;病程3～33个月,平均(13.10±6.93)个月。对照组30例,男3例,女27例;年龄36～67岁,平均(55.50±10.03)岁;病程5～30个月,平均(13.57±7.96)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断:参照2016年美国风湿病学会(ACR)与欧洲风湿病联盟(EULAR)推荐的pSS分类标准[4]。中医诊断:参照《实用中医风湿病学》[5]和《燥痹(干燥综合征)中医诊疗方案》[6]辨证为热毒内结型。主症:眼干,口干。次症:①咽干,咽痛和(或)鼻干,鼻衄;②皮肤干燥;③牙龈肿痛;④瘿瘤瘰疬(腮腺肿大),关节肿痛;⑤周身乏力;⑥汗出;⑦大便干结;⑧小便黄赤。舌脉:舌偏红、质干或有裂痕,苔薄或少苔或黄燥,舌体可有瘀斑,脉细涩或细数。满足主症及次症任意3项,并结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准;年龄18～70岁之间;近3个月内未应用激素及免疫抑制剂等药物治疗;近1个月内未使用与本病治疗相关的中草药;受试者充分知情同意,并签署知情同意书;唇腺活检示淋巴细胞聚集或(和)腮腺彩超提示腮腺弥漫性改变。

1.2.3 排除标准 合并其他风湿性疾病者;心、脑、肺、肝、肾等器官有严重疾病者;病情严重,且使用激素、免疫抑制剂以及生物制剂者;患有眼底病变等严重眼疾者;对本研究涉及的中药制剂过敏者;妊娠期、哺乳期妇女;参与其他临床试验者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司,国药准字H1999026)0.2 g,每日2次口服,疗程12周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加生腺布液汤。药物组成:金银花15 g,夏枯草20 g,连翘15 g,炙鳖甲10 g,浙贝母10 g,鸡内金15 g,牡丹皮10 g,赤芍10 g,炙甘草10 g,黄芪30 g,淫羊藿15 g,石斛30 g,秦艽10 g,土鳖虫8 g,穿山龙15 g,葛根 15 g,密蒙花15 g,山药15 g。以上药物均为配方颗粒(神威药业有限公司),每日1剂,分早、晚2次冲服,疗程12周。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)水平,以及唾液流率、泪液分泌量[7]、中医证候评分、SS疾病活动度(EULAR SS disease activity index,ESSDAI)评分[8]、SS患者报告指数(EULAR SS patient reported index,ESSPRI)评分[9]。中医证候评分标准参照《实用中医风湿病学》[5]和《燥痹(干燥综合征)中医诊疗方案》[6],对双目干涩、口咽干燥、皮肤干燥、关节肿痛、腮腺肿大、周身乏力6项症状按轻重程度评为0分(无症状)、1～3分(有轻微不适,日常生活不受影响)、4～6分(中度不适感,生活受一定影响)、7～10分(严重不适,无法正常工作生活)。并检测2组治疗前后血常规、肝肾功能、眼底,观察安全性。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]拟定。临床治愈:症状明显好转甚至消失,症状积分降低率≥95%;显效:症状较前明显缓解,症状积分降低率≥70%,<95%;有效:症状有所减轻,症状积分降低率≥30%,<70%;无效:症状未改善或持续恶化,症状积分降低率<30%。症状积分降低率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。比较2组治疗12周后临床疗效。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率为90.0%(27/30),对照组为76.7%(23/30),治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后ESR、IgG、CRP水平比较 治疗后,治疗组ESR、IgG水平均较本组治疗前降低(P<0.05),但CRP无明显变化(P>0.05)。对照组治疗后ESR水平较本组治疗前降低(P<0.05),但IgG、CRP水平无明显变化(P>0.05)。治疗后治疗组ESR、IgG水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后 ESR、IgG、CRP水平比较

2.3 2组治疗前后唾液流率、泪液分泌量比较 治疗后,2组唾液流率、泪液分泌量均较本组治疗前增多(P<0.05),且治疗组均多于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后唾液流率、泪液分泌量比较

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗后,治疗组各项中医证候评分均较本组治疗前降低(P<0.05),而对照组仅双目干涩、口咽干燥、关节肿痛评分较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗后治疗组皮肤干燥、腮腺肿大及周身乏力评分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

2.5 2组治疗前后ESSDAI评分比较 治疗后,2组ESSDAI评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后 ESSDAI 评分比较 分,

2.6 2组治疗前后ESSPRI评分比较 治疗后,2组ESSPRI评分均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后ESSPRI评分比较 分,

2.7 安全性评价 2组均有2例出现胃肠道反应,不良反应发生率为 6.67%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

流行病学调查研究显示,我国pSS发病率约为0.33%～0.77%[7],常累及淋巴细胞、浆细胞及外分泌腺[11]。其发病机制尚未明确,目前普遍认为与T淋巴细胞、B淋巴细胞异常增殖以及遗传、病毒感染、环境等因素有关[12]。现代医学暂无根治之法,主要是应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等进行治疗[11],但价格昂贵且副作用较多,如糖皮质激素虽为临床常用药物,但有引起骨质疏松、消化道溃疡、代谢异常等副作用和不良反应;临床中常用于治疗pSS的免疫抑制剂有环孢素、艾拉莫德等,易引起肝肾功能异常,造成感染等,而生物制剂价格昂贵,对患者造成较重的经济负担。硫酸羟氯喹为抗疟药,通过抑制T淋巴细胞增殖,减少促炎细胞因子的产生,从而抑制免疫反应的发生[13],对pSS合并有关节疼痛、低热伴有乏力者疗效较为显著,但易引起眼底损害,有皮肤逐渐发黑等副作用。

pSS属中医学燥痹范畴,临床以“燥”为主要临床特征,国医大师路志正认为随着疾病的发展,气血津液运行不畅,发为燥痹[14]。中医在辨证论治的基础上治疗pSS有独特的优势[15]。在中医病因病机方面,历代医家各有不同的见解。《素问》载“燥盛不已,酝酿成毒,煎灼津液,阴损易燥”,认为燥盛成毒,耗伤气血,煎灼津液而生燥。《血证论》中说:“有瘀血,则气为血阻,不得上升,水津不得随气上升。”可见瘀血内阻,津液布散失调,津不上乘,则出现口干眼干、皮肤干燥等症状。林昌东认为pSS以真阴亏虚为本,燥象为标,脏腑功能紊乱,水湿、痰饮、瘀血等病理产物阻滞气机,津液输布不畅,则发为“燥”[16]。王皓等[17]认为pSS的病机为“燥毒内闭玄府”,燥毒日久则伏于体内,煎灼津液,化为燥毒,郁闭玄府,肌肤孔窍受阻,津液输布不畅,外不能濡养肌肤皮毛,内不能滋养五脏六腑。李佃贵认为,“浊毒内壅”是燥痹的主要发病因素,而“浊毒之邪”多因外邪侵袭、饮食不节或情志内伤而产生,多易损伤机体脾胃功能,脾胃受损,水谷难以转化为精微物质而濡养全身皮肤和脏腑,加之“浊毒”性热,热盛伤津,津液亏损,毒邪日久,阻滞经络,阻碍气血津液运行,则肌肤孔窍失于濡养,进一步加重干燥症状[18]。杜欣颖等[19]认为现代医学所说的“炎症因子”即为中医学的“热毒”致病。pSS患者多为中年女性[11],此时处于围绝经期前后,三阳脉衰,任脉虚,天癸竭,脏腑功能失调,易肝肾亏虚,阴虚内热,虚火之邪郁积于体内,煎灼津液,耗伤气血,变生热毒。此外临床研究发现,pSS患者常伴有长期焦虑及抑郁症状[20],肝主情志,调畅气机,肝气不舒,则经脉气机不畅,津液运行受阻,加之肝气郁久而化火,火热灼烧津液,津液燥而输布不利,滞涩凝集成毒,则可导致热毒内结。痰、瘀、燥、热、毒相互搏结,日久影响津液输布,无法濡养肌肤孔窍、肌肉关节,而出现口干、眼干、鼻干、皮肤干燥,肌肉关节僵硬疼痛屈伸不利等。燥痹日久,燥热毒邪积聚于体内,易形成瘰疬、结节等,可累及肺、脾胃、肝、肾等全身脏腑。“燥者濡之,毒者清之”,欲清燥毒,既要补阴润燥,亦要清热解毒。故pSS的治疗始终以清热解毒为大法,佐以活血化瘀,滋阴清热化痰。生腺布液汤以解毒散结为治疗原则,辅以清热滋阴、活血通络、健脾益肾养肝之品综合治疗pSS。方中金银花性寒、味甘,有清热解毒、消肿排脓的功效;连翘性凉、味苦,有清热解毒散结的功效,可治瘿瘤、瘰疬等;夏枯草辛、苦、寒,有明目消肿之功效,三药合用,共奏清热解毒、消肿散结之功。浙贝母、鸡内金、炙鳖甲、土鳖虫、赤芍、牡丹皮为臣药,浙贝母消肿散结,鸡内金解毒消肿,软坚散结,炙鳖甲益阴除热,软坚散结,攻补兼施,三者皆有散结之效;土鳖虫为虫类药,可破血逐瘀,通络止痛;赤芍、牡丹皮凉血散瘀,有“去菀陈莝”之功效,治疗pSS久病之瘀。佐以黄芪、山药补气,淫羊藿益精气,石斛养阴明目,密蒙花明目,秦艽、穿山龙、葛根通络止痛,山药、密蒙花、葛根三者合用可有效缓解pSS患者目睛干涩症状。炙甘草调和诸药,为使药。诸药合用,清热解毒散结、滋阴、活血、通络止痛,治疗热毒内结型pSS标本兼治,攻补兼施。本研究结果显示,生腺布液汤联合硫酸羟氯喹治疗pSS有较好的临床疗效,与对照组相比,可更有效降低血清中ESR和IgG水平(P<0.05),缓解患者皮肤干燥、腮腺肿大及周身乏力症状(P<0.05),增加唾液流率、泪液分泌量(P<0.05),降低ESSDAI、ESSPRI评分(P<0.05)。

综上所述,本研究结果证实,生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片治疗热毒内结型pSS效果更佳。但本试验样本量较少,缺乏大样本数据支撑,日后可继续收集资料进行更广泛、深入的研究。本研究仅观察血清ESR、IgG、CRP指标,并未对相应的抗体和细胞因子进行监测,日后研究可增加细胞因子和相应抗体的观察。本试验收集的患者均无腺体的损害,对腺体完全、部分被破坏或功能全部丧失的pSS患者是否有较好疗效,需进一步研究观察。