C- 糖苷类化合物及其在化妆品中的应用专利技术分析

2023-12-01常觐男孙镜沂陶可鑫

中国化妆品 2023年5期

关键词：专利

常觐男孙镜沂陶可鑫

羟丙基四氢吡喃三醇，商品名Pro-Xylane（玻色因），是以源自西欧山毛榉中的木糖为原料，通过化学合成得到的一种化妆品用活性成分。欧莱雅企业基于玻色因还开发了一系列化合物（以下统称C- 糖苷类化合物）。

本文梳理了玻色因的开发历史，以及包含玻色因的化妆品现状、功效宣称和企业情况。基于全球专利申请情况，对该系列C- 糖苷类化合物的专利申请情况开展分析，首次对申请情况、技术研究趋势、企业分布情况进行分析，重点分析了C- 糖苷类化合物的化合物结构演变趋势、合成方法、配方技术、功能功效等关键信息。分析了重点企业围绕C- 糖苷类化合物构建的专利网络，对C- 糖苷类化合物在化妆品中的应用方向和发展趋势给出预测，为本土化妆品企业在相关产品开发中提出建议。

关键词：羟丙基四氢吡喃三醇；玻色因； C- 糖苷类化合物；专利

01 基于羟丙基四氢吡喃三醇的开发和应用情况

皮肤的表皮是其外部屏障，用于隔离生物体与外部环境，主要由角质形成细胞组成，最重要功能之一是防止水分从生物体中流失，另一个重要功能是对抗来自周围介质的各种形式的物理、化学和微生物侵袭。而糖胺聚糖（GAG）和粘多糖（PG）主要负责参与皮肤的水合，很大程度上对抗皮肤水分损失，并且还参与表皮细胞的屏障功能。

对于糖类物质刺激皮肤细胞合成GAG 和PG 的研究非常深入，如D- 木糖（D-xylose）是已知具有保湿功效的5- 碳醛糖家族單糖，Sakall 等[1] 发现，含有戊糖与氨基酸的组合可用于皮肤保湿，其中戊糖可以选自木糖作为具有吸湿特性的成分。Mare Dumas 等[2] 发现，D- 木糖、其酯和含有木糖的寡糖可以显著地刺激人角质形成细胞合成和分泌PG 和GAG，用在化妆品或药物组合物中可以促进皮肤的水合。在此基础上，欧莱雅公司发现C- 糖苷衍生物能够更好的刺激人类成纤维细胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成并提出C- 糖苷衍生物在化妆品中应用的专利申请，其主要研究的物质为玻色因，该化合物可以通过刺激人类成纤维细胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成，从而修复皮肤[3-5]。

Nathalie Pineau 等[6] 进一步研究表明，浓度为0.19%的玻色因就能够促进人类成纤维细胞中糖胺聚糖的合成，从而修复皮肤。3% 玻色因，针对面部下垂、鼻唇皱纹、皮肤光滑度以及光泽度等指标都呈现出统计学提升。这表明使用玻色因相对于传统糖苷类产品具有更好的皮肤护理效果。

作为欧莱雅公司主要延缓衰老活性成分，也被广泛用于该公司旗下的多种化妆品中。据了解，玻色因被主要用于护肤品、彩妆产品中，近年来，含有的玻色因洗护发产品出现明显的增加。

随着玻色因化合物专利的到期，国内也出现大量含有玻色因成分的化妆品[7]。主打“科学护肤” 的觅珂研在其产品水光丰盈面部淡纹精华液中，宣称添加了10% 浓度的玻色因，同时添加了抗氧化成分桑叶提取物，主打抗皱和抗氧化，宣称能够缓解皱纹，提亮肤色。华熙生物旗下的护肤品牌米蓓尔，将玻色因用在“轻龄紧致” 系列产品中，包括面霜、精华液、面膜等。国内新锐护肤品牌秘色草是一款含17% 玻色因的产品，配合使用水解胶原蛋白、藻多糖等成分，主打保湿、减皱等功效，该产品具有明显的酸味，对于淡化细纹有一定效果[8-9]。图2 显示，欧莱雅公司仍然是近五年来最主要的含玻色因的化妆品提供者，但从2020 年开始，华熙生物、上海上美等国内公司陆续推出包含玻色因的化妆品。

图3 显示，含有玻色因的化妆品主要宣传功效是滋润保湿、提亮焕彩、减少细纹和皱纹、紧致。此外，盈润、适合敏感肌肤、抗氧化、美白、抵御自然环境侵害、去除黑眼圈和眼袋、均匀肤色等也是重要的功效。

数据显示，越来越多的化妆品企业参与玻色因的化妆品开发，已有多家企业的产品已经上市销售。本土化妆品企业也纷纷追逐玻色因风口，不少企业将精力投入产品品类、配伍性及功效验证等方面的研究，然而在产品开发过程中，本土企业往往忽略玻色因以及相关产品的专利链接，忽视对产品技术开发的前沿研究，始终作为市场的跟随者。因此，有必要对与玻色因功效类似的C- 糖苷类化合物的开发和其在化妆品中的应用进行专利分析，总结这类C-糖苷类化合物的合成和应用方面的专利技术的特点、现状、发展趋势和专利布局情况，以期为本土相关领域的研究人员和生产企业提供参考，并希望借此为本土日化企业构建专利网提供参考和借鉴。

02 C- 糖苷类化合物相关专利分析

本文选择CNABS 为中文专利数据库、DWPI 和SIPOABS 为外文专利数据库，以C- 糖苷类化合物的关键词和结构与分类号相结合的方式进行检索，经筛选与标引，截止到2022 年7 月30 日，确定84 项与C- 糖苷类化合物及其在化妆品中的应用技术密切相关的专利文献作为研究的基础。下面就专利进行详细分析。

2.1 C- 糖苷类化合物专利申请发展态势

2.1.1 C- 糖苷类化合物专利申请趋势

2020 年以前，申请C- 糖苷类化合物相关专利技术的主要申请人是欧莱雅公司。如图4 所示，C- 糖苷类化合物的发展大概经历三个阶段。第一阶段：从2000 年到2005年，2000 年欧莱雅公司首次发现C- 糖苷类化合物能够促进皮肤成纤维细胞以及角质形成细胞生成含有D- 葡糖胺以及N- 乙酰基-D- 残基的糖胺聚糖以及蛋白聚糖的合成，从而延缓皮肤衰老所带来的负面影响，并且公开C- 糖苷类化合物的制备方法。在随后的5 年里相关技术的专利申请量维持在一个较低的量，但是申请量逐年增长。第二阶段：从2006 年出现大量C- 糖苷类化合物及其在化妆品中的应用的专利申请到2019 年核心专利期限届满，2006 年欧莱雅公司对于C- 糖苷类化合物做了非常全面的专利布局，涉及C- 糖苷类化合物在化妆品中的应用，如复配、剂型改进、新用途和新化合物的研究，这与2006 年欧莱雅公司首次推出含有玻色因的化妆品也密切相关。2006 年后欧莱雅公司对C- 糖苷类化合物的专利申请量趋于下降，2007-2009 年其对于C- 糖苷类化合物的应用、制备工艺和新化合物进行了进一步的研究， 2009 年以后欧莱雅公司基本将研发的重点放在寻找能改进C- 糖苷类化合物功效的协同物质、提升C- 糖苷类化合物功效的剂型以及研发新化合物方面。第三阶段：2020 年中国公司开始申请涉及C- 糖苷类化合物的研究至今。中国公司对C- 糖苷类化合物的研究起步较晚，但是不到两年申请量就达到13 件，可以看出中国化妆品公司对于该成分具有较高的研发热情。就目前的专利申请而言，C- 糖苷类化合物在化妆品中的应用技术已经比较成熟，其新化合物和在化妆品应用上的研究也已经比较全面，但是由于C- 糖苷类化合物的制备过程中会产生污染，同时提纯难度大，因此目前研究热点是C- 糖苷类化合物的制备工艺。

2.1.2 C- 糖苷类化合物技术研究趋势分析

图5 数据显示，围绕C- 糖苷类化合物的专利申请主要集中在化合物、制备工艺、新用途和配方技术等四个方面。研究初期C- 糖苷类化合物的结构改进的研发力度大，几乎涵盖单糖、多糖等糖苷类化合物。在用途研究方面比较全面，涵盖美白、保湿、抗皱、延缓衰老、防晒、发用等。在2009 年以后对于用途和结构的研究进度减缓，很难在C- 糖苷类化合物用途和结构改进方面取得新的突破。配方技术的研究整体比较平稳，不断发现不同物质与C- 糖苷类化合物复配并具有协同护肤的功效，例如US2006141078A1 发现大米蛋白水解产物可与C- 糖苷类化合物复配增加皮肤糖胺的合成，延缓皮肤衰老；CN101484128A 发现透明质酸与C- 糖苷类化合物亦有协同保湿修复皮肤屏障的能力；CN102348450A 发现何首乌根提取物与C- 糖苷类化合物复配能增强乌发功效；CN113876609A 发现多肽蛋白与C- 糖苷类化合能协同抗皱，减少皱纹产生。在2004 年至2022 年，欧莱雅公司不断对C- 糖苷类化合物的复配进行研究，对象涵盖单糖、多糖、植物提取物、微生物等众多功效成分，同时化妆品类型也从皮肤用到毛发用等多个方面。而制备工艺的研究在近期变为热点，由于C- 糖苷类化合物的合成过程中会产生污染同时原料提纯难度大，目前研究方向从研究初期的将糖类经过无机碱催化或使用金属催化剂合成转向于酶催化合成，能在低污染、无废弃物的条件下生产纯度高的玻色因。

2.1.3 C- 糖苷类化合物专利申请人情况分析

C- 糖苷类化合物的相关专利申请中超过八成为欧莱雅公司所拥有，欧莱雅公司占据垄断地位，应当作为本土化妆品企业重点关注对象。结合图5 可知欧莱雅公司对于C- 糖苷类化合物的结构、用途和剂型使用研究得较为全面，但是对C- 糖苷类化合物的合成工艺的优化研究较少。结合图5-7 可以看出，中国化妆品公司将其列为继续研发的热点，2021 年中国江苏更三生物科技有限公司公司申请第一件关于C- 糖苷类化合物的专利，随后深圳瑞德林生物技术有限公司、成都格纯生物医药有限公司、北京富盛嘉华医药科技有限公司和湖北省麦诗特生物科技有限公司陆续针对该成分申请了11 件专利，占专利总量的11%。数据显示，国内企业主要的研究方向并不涉及新C-糖苷类化合物的研发，而是将重点放在玻色因化合物的无污染合成以及高效提纯工艺、新剂型的应用以及与化妆品活性成分的协同复配方面的研究，可以看出中国化妆品公司正在致力于在玻色因化合物的其他方面做更深入的研究。但是在新化合物、新功能及新靶点上研究不足。

2.1.4 C- 糖苷类化合物的用途专利分析

C- 糖苷类化合物专利申请中化合物的主要用途如图8 所示，C- 糖苷类化合物专利申请涉及的主要功效在于皮肤延缓衰老、修复皮肤屏障、调整肤色以及毛发护理。部分专利对其改善皮肤弹性、收缩毛孔、抗刺激、控油以及抑制微生物生长也做了研究。可以看出C- 糖苷类化合物是一种具有丰富功效的化妆品活性物质，其多种生物活性结合其低细胞毒性为其在化妆品中的应用提供了非常好的前景。

2.2 重点技术分析

2.2.1 C- 糖苷类化合物结构研究技术路线分析

C- 糖苷类化合物的基本结构为：

欧莱雅公司于2000 年首次提出C- 糖苷类化合物用于刺激皮肤细胞合成糖胺聚糖和粘多糖的用途并申请专利之后，2003～2008 年对C- 糖苷类化合物不同结构的申请层出不窮，尤其是2006 年就申请了5 项相关专利，研究内容涵盖从糖基的替换到X 和R 取代基的改进等多个方面。欧莱雅公司对于化合物结构的专利布局在2009 ～ 2016 年间大幅降低，只有3 件申请。2017 年至今欧莱雅公司再无涉及C- 糖苷类化合物结构改进的专利申请。图9 进一步反映了C- 糖苷类化合物结构改进专利分布趋势。

欧莱雅公司于2000 年申请的专利WO02051828 提出C- 糖苷类化合物用于皮肤延缓衰老的用途，且主要研究木糖基且X 为-CO- 结构的C- 糖苷类化合物，其作为C-糖苷类化合物的核心专利。2003～2008 年主要研究方向是对其核心专利中提到的化合物糖基、X 和R 取代基的进一步布局。例如，CN1699390 发现使用硼氢化钠和乙酸以1：3的摩尔比还原中间体中X 位置的-CO- 可以得到单一的非对映异构体（β，S）形式的C 糖苷类化合物，并且发现由此得到的特殊结构的C-β-D- 吡喃木糖苷-2-（S）- 羟基丙烷，其生物活性比正常情况下制备得到的混合形式的糖苷更好。如图9 欧莱雅公司在2005 ～ 2008 年期间多项专利所示。

对于糖基为乳糖、岩藻糖、半乳糖等结构的C- 糖苷类化合物做了进一步的研究，证实了C- 糖苷类化合物具有刺激皮肤细胞合成糖胺聚糖和粘多糖的效果。同一时期对于X 和R 取代基的研究也在快速推进。例如WO2006128738、FR2899464 等专利分别就R 基团为芳香取代基和X 为含F 取代基做了进一步研究，更全面完成专利布局。值得注意的是，2003 年专利US200502889 发现一种结构的C- 糖苷类化合物（如图9）可用于脱屑从而抑制痤疮、皮肤老化和干燥。可见在核心专利的基础上，欧莱雅公司还在新C- 糖苷类化合物的结构和新的应用领域中寻求突破。另外，C- 糖苷类化合物的合成反应需要贵重金属催化以及很难在无毒、环保以及生产成本较低的工业溶剂中进行，这是制约该产品成本和使用的原因之一。如图9 所示，2015 年欧莱雅公司为了解决该问题在C-糖苷类化合物的X 和R 位置引入新的取代基成功研制出包含具有酰胺、酸或酯基团的新型C- 糖苷类化合物，该物质具有同样优异的延缓衰老、保湿、脱屑功效。紧接着在2016 年欧莱雅公司连续申请了两项专利，进一步对相似结构的C- 糖苷类化合物进行专利布局（如CN110114347和CN110114348），2018 年进一步发现低浓度下5- 恶唑烷-2，4- 二酮C- 糖苷类化合物具有良好的脱色活性，该结构是基于2016 年发现的母核结构的研究。

2.2.2 C- 糖苷类化合物合成方法技术路线分析

C- 糖苷类化合物的合成一般是在碱性条件下先将单糖或多糖与适合的二羰基化合物（如2，4- 戊二酮）或巴比妥酸衍生物（如N，N'- 二甲基- 巴比妥酸）反应生成如图10 所示中间体，然后将中间体转化为C- 糖苷类化合物。在2016 年之前，欧莱雅公司对于C- 糖苷类化合物的合成做了深入研究。其专利WO02051828 首次使用NaBH4 作为还原剂在甲醇溶剂中还原中间体得到糖苷类化合物，US20050002889 首次公开使用糖苷与巴比妥酸衍生物制备中间体，然后使用苄基溴在二甲基甲酰胺溶剂总反应最后萃取得到糖苷类化合物。上述反应条件由于环保、成本以及化妆品安全性等问题制约着C- 糖苷类化合物的工业化生产。北京和诚先锋在CN102040575 中提出使用Raney 镍型催化剂还原中间体C-β-D- 吡喃木糖苷-2- 羟基丙酮并取得成功，避免硼氢化钠和甲醇带来的杂质和毒性物质，并且该反应可在较低压力和温度下反应，有利于工业化生产。

由于金属催化生产导致的成本问题，在2016 年欧莱雅公司优化利用巴比妥酸衍生物合成C- 糖苷类化合物的方法，在CN107530259A 中实现水中反应得到C- 糖苷类化合物反应过程如下式，最终实现65% 的收率。考虑到其低污染、低成本以及与化妆品的水剂相容的特点，其合成方法的改进是比较成功的，从专利申请量来看2016 年以后合成工艺的改进已经不是欧莱雅公司研发的重点。但是在2021 ～ 2022 年中国化妆品企业提出一系列关于C-糖苷类化合物制备方法改进研究的专利，其中研究较早的公司有上海昕凯医药科技有限公司、深圳瑞德林生物技术有限公司以及成都格纯生物医药有限公司和乐山利源科技有限公司。结合图10 所示，上海昕凯医药科技有限公司在专利CN113773291 中提出使用钯碳催化剂还原中间体，深圳瑞德林生物技术有限公司在专利CN113717997中首次提出使用山梨醇脱氢酶还原中间体，该方法产率约93%，得到的C- 糖苷类化合物纯度99% 左右。成都格纯生物医药有限公司和乐山利源科技有限公司有4 件专利申请，其中CN114540380 和CN114507681 研究利用山梨醇脱氢酶sorDHGo 或OpCr 合成C- 糖苷类化合物，经测试该酶催化产率约97%～98%，产物纯度达到99% 左右，具有一个较理想的生产能力。中国化妆品企业研发的利用山梨醇脱氢酶合成C- 糖苷类化合物的方法相较于欧莱雅公司申请的CN107530259 专利中的氧化巴比妥酸衍生物中间体得到C- 糖苷类化合物的方法，從产率和产品纯度上均具有显著的改进，但是生产成本以及是否易于工业化生产还需要进一步研究。

2.2.3 基于核心专利构建的专利网络分析

欧莱雅公司对于C 糖苷类化合物的专利布局主要基于核心专利申请WO02051828（如图11），其研究内容涉及化合物的结构改进、合成方法改进、剂型改进、新用途以及协同复配等。欧莱雅公司关于结构改进和合成方法开发均基于该核心专利，结合该专利布局可以看出化合物的合成研究是长周期持续性研究。而结构的改进则相对分散，这可能是由于C- 糖苷类化合物最初的制备工艺不适合工业化生产，通过还原羰基得到C- 糖苷类化合物其产物含有有毒杂质并且分离成本较高，而且反应溶剂的选择和反应条件均不利于工业化生产，因此迫切需要更适合的合成工艺满足工业化生产，从而刺激研发人员对合成方法的持续性改进。欧莱雅公司对于不同C- 糖苷类化合物的功效差异研究较少，更专注于不同结构的变化以及其对于生产难度的影响，例如2016 年在专利CN107530259中指出合成含有酰胺、酯和酸基团的新型C- 糖苷类化合物是为了避免生产过程中使用有毒溶剂、简化反应条件以及使用水作为溶剂进行生产，从以上分析可以看出生产优化方面的需求推动着欧莱雅公司在化合物结构改进方面的研究。欧莱雅公司对于C- 糖苷类化合物用途开发做了较全面的布局，如图11 中红色部分的专利分别研究了将C- 糖苷类化合物用于提高毛发机械强度、防止脱发、防止头发变灰以及头发造型方面的应用，图中粉色部分专利研究了美白的用途；绿色部分专利对于其镇静皮肤、收缩毛孔、改善皮肤屏障、改善皮肤光泽等效果做了全面布局。在配方技术方面，值得注意的是FR2903000 指出C- 糖苷类化合物在与常规保湿剂（如甘油）复配会导致产品过度粘稠影响肤感，并通过与保湿性聚合物（如丙烯酰氨基2- 甲基丙烷磺酸（AMPS）的聚合物）复配解决该问题，FR2903008 指出C- 糖苷类化合物还具有改善不溶性防晒剂的涂抹性的效果，EP3219301 利用其表面活性提高乳剂的稳定性。如图11 中紫色部分所示，欧莱雅公司在功效协同复配领域的研究，涉及C- 糖苷类化合物与植物成分、微生物发酵物、多糖、鼠李糖、抗坏血酸、结垢剂、脱屑剂等的协同复配。值得注意的是对于多糖的复配的研究，图11 可以看出，2006 年的CN101484128 和US2009075935 均研究透明质酸与C- 糖苷类化合物的协同复配改善皮肤屏障功能的功效，2011 年欧莱雅公司继续跟进研究，在WO2013034855 中指出角叉菜胶同样具有协同改善皮肤屏障功能的功效，2013 年转变研发思路，FR3004928 等多项专利指出普通保湿成分如透明质酸等只是在皮肤表面成膜暂时改善细胞微观环境，而角叉菜胶等保湿多糖，通常会导致皮肤产生“张紧” 效应，增加皮肤的弹性模量，这种表面硬化会降低肤感，而且上述聚合物还可能导致配方过度增稠，它们的使用限制了配方中添加的物质种类，为了解决上述技术问题选择藻类的硫化胞外多糖与C- 糖苷类化合物进行复配，从而提供持久的保湿效果。因此可以看出欧莱雅公司对于C- 糖苷类化合物的护肤功效和实际应用遇到的问题做了全面的布局。

2.3 技术展望与启示

从以上分析可知，目前C- 糖苷类化合物的技术生命周期还处于成长到成熟的阶段，国内化妆品企业在该技术领域还有介入的空间，还具有通过自主研发或模仿创新等方式形成新的技术制高点的机会，例如本土企业首创利用山梨醇脱氢酶还原制备C- 糖苷类化合物的方法并取得较好的收率和纯度，在欧莱雅的公司化合物专利保护期限已经届满，其非对应异构体专利已经失效的情况下，国内相关企业的跟进研究出现契机。

2.3.1 完善合成方法，提升安全性仍然是目前主要研究方向

從欧莱雅公司的专利布局情况来看，玻色因的应用技术已经非常成熟，未来对C- 糖苷类化合物的研究应该以完善玻色因的合成方法为主。欧莱雅公司的合成方法更倾向于工业化生产，收率和纯度低是其主要问题。本土企业虽然解决了上述问题，如使用山梨醇脱氢酶还原中间体获得高纯度玻色因，但是高成本可能导致方法难以普及，因此如何平衡产品质量与生产成本将成为合成方法创新的主要方向。本土企业如果集中力量研发并获得更经济、环保、安全的合成工艺，可能会获得快速介入市场的机会。

2.3.2 推动新化合物研究向前一步，寻找更优成分

借鉴欧莱雅公司的研发方式，同步推动C- 糖苷类新化合物和合成方法的创新，大胆探索新化合物结构从而创新合成工艺，努力寻求功能性原料的突破。

2.3.3 基于发挥功效的研究，寻求协同复配的新靶点

协同复配一直是化妆品领域的研究热点，本土企业可充分发挥植物资源研发的优势，尝试寻找合适的复配植物，在护肤效果、肤感等方面寻找突破口，有望在C- 糖苷类化合物二次开发的专利技术布局中占据一席之地。

2.3.4 尊重知识产权，完善专利建设

目前欧莱雅公司在C- 糖苷类化合物方面的研发仍然具有主导性优势，专利布局全面。本土企业在积极的市场布局过程中，要完善专利信息平台建设，充分考虑已有专利所构建的专利壁垒。在研发上可以借鉴欧莱雅公司的研发经验，提高研发质量，提升专利质量。

03 结语

C- 糖苷类化合物及其在化妆品中的应用专利囊括了化学结构改性、复配技术、制备工艺改进等多方面内容。本文从C- 糖苷类化合物的申请趋势、申请人分布、化学结构改性、功效开发、配方技术以及协同复配等方面着手，对国内外涉及C- 糖苷类化合物的专利进行了统计分析，展示了重点化妆品企业在C- 糖苷类化合物上构建的专利保护网。在此基础上，预测了C- 糖苷类化合物及其在化妆品技术未来研究趋势。对我国化妆品及其相关企业的技术与产业化提出了建议，希望为该技术的研究与应用推广提供参考。

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