替加环素致严重肾功能不全患者凝血功能异常的回顾性分析Δ

沈 莉，方 伟 ，张 尧，潘 洋，周泽伟（重庆大学附属三峡医院药学部，重庆 404000）

替加环素作为新一代甘氨酰四环素类广谱抗菌药物，对常见致病菌或多重耐药菌具有良好的抗菌活性，在治疗成人复杂性腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎等方面的效果较好[1]。替加环素常见的不良反应有恶心、呕吐、肝功能异常、皮疹、凝血功能异常等，其中该药说明书提及的凝血系统不良反应主要有活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）升高、血小板（platelet，PLT）减少[2]。近年来，有文献报道了替加环素对凝血功能的影响，凝血功能异常可能会导致患者原有疾病病情加重、治疗费用增加、住院时间延长及预后不佳等，最终影响患者的治疗结局[2]。

严重肾功能不全患者因接受持续性肾脏代替治疗和免疫缺陷、营养不良、留置导管、长期/反复住院史等原因，使得感染耐药菌的风险较高[3]，常需使用替加环素治疗。有研究认为，严重肾功能不全患者感染时应尽量避免使用肾毒性抗菌药物，可选用经肝胆系统排泄的药物，也可选用经肾排泄但本身不具有肾毒性的药物，并根据肾功能调整给药剂量[4]。虽然替加环素是目前可用于严重肾功能不全且无需调整给药剂量的少数抗菌药物之一，但若用药后出现凝血功能异常，将导致治疗中断而不利于患者预后。为此，本研究回顾性分析了替加环素对严重肾功能不全患者凝血功能的影响，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2021年1月至2022年10月我院肾病学科收治的使用替加环素治疗的严重肾功能不全合并感染患者的临床资料。本研究方案经医院医学伦理委员会审核，审查意见号为2022年科研第（167）号。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）肾小球滤过率低于30 mL/min；（2）采用替加环素进行抗感染治疗（如肺部感染、腹腔感染、胆道系统感染）；（3）替加环素使用时间＞3 d；（4）使用替加环素前、中、后均检测了凝血功能。

本研究的排除标准为：（1）住院时间＜5 d者；（2）严重肝功能不全（Child-Pugh 肝功能分级为C级）者；（3）年龄＜18 岁者；（4）入院时已存在凝血功能异常者；（5）患有血液系统疾病者。

1.3 给药方法

所有患者均静脉滴注替加环素，用药剂量均根据患者感染部位及感染严重程度分为2 种：50 mg，q12 h（首剂100 mg）或100 mg，q12 h（首剂200 mg）。

1.4 观察指标

比较患者用药前3 d，用药1～5、6～10、11～15、16～20 d后及停药5 d后和/或对症处理后的PT、APTT、INR、PLT、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。

符合以下条件之一即可判定为凝血功能异常：超出FIB 正常范围（2～4 g/L），超出PT 正常范围（8～12 s）的时间＞3 s，超出INR 正常范围（0.82～1.15），超出APTT正常范围（31～43 s）的时间＞10 s，超出PLT 正常范围（125×109L－1～350×109L－1）[5]。

1.5 统计学方法

采用GraphPad Prism 软件对数据进行统计学分析。计量资料以±s表示，两两比较采用t检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 患者一般资料

共纳入14例患者，其中9 例患者发生了凝血功能异常，发生率为64.29%。有11例患者用药方案为100 mg，q12 h；3例为50 mg，q12 h。1例患者为替加环素单药抗感染治疗，其余均为替加环素联合多种抗菌药物治疗。替加环素用药疗程≤5 d 者3 例，6～10 d 者6 例，11～15 d者2例，16～20 d者3例，详见表1。

2.2 替加环素不同用药时间的凝血指标变化情况

与用药前3 d 比较，患者用药6～10 d 后（P＝0.002）、用药11～15 d 后（P＝0.009）FIB 水平及用药1～5 d 后（P＝0.021）、用药6～10 d 后（P＝0.000 2）、用药11～15 d 后（P＝0.004）PLT 水平均显著降低；用药1～5 d 后（P＝0.010）、用药6～10 d 后（P＝0.037）PT 及用药1～5 d 后（P＝0.021）、用药6～10 d 后（P＝0.038）、用药11～15 d 后（P＝0.004）APTT 均显著延长；用药1～5 d后（P＝0.034）、用药6～10 d后（P＝0.047）INR均显著升高；而用药16～20 d后及停药5 d和/或对症处理后FIB、PT、INR、APTT、PLT与用药前3 d比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。

表2 替加环素使用者不同用药时间的凝血指标变化情况（±s，n＝14）

表2 替加环素使用者不同用药时间的凝血指标变化情况（±s，n＝14）

a：与用药前3 d比较，P＜0.05。

指标FIB/（g/L）PT/s INR APTT/s PLT/（×109 L－1）停药5 d后和/或对症处理后2.37±0.56 15.12±2.06 1.36±0.19 35.25±5.34 120.30±25.32用药前3 d 4.32±0.46 13.80±0.47 1.29±0.06 30.61±1.64 191.30±24.83用药1～5 d后3.25±0.41 17.19±1.12a 1.55±0.10a 51.39±8.45a 152.90±18.11a用药6～10 d后2.26±0.26a 16.97±1.55a 1.55±0.13a 35.91±1.68a 74.68±10.81a用药11～15 d后1.89±0.43a 15.70±1.99 1.59±0.21 45.67±6.62a 51.13±13.25a用药16～20 d后1.81±0.54 14.40±1.21 1.31±0.11 38.15±5.85 42.00±16.37

3 讨论

替加环素可通过与细菌核糖体30S 亚单位结合，阻止氨酰基转运核糖核酸分子进入核糖体A 位而抑制细菌的蛋白质合成，临床上主要用于耐药鲍曼不动杆菌及耐药肠杆科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染的治疗，常与头孢哌酮钠舒巴坦钠和碳青霉烯类、氨基糖苷类抗菌药物等联用[6]。

严重肾功能不全患者感染耐药菌的风险较高[3]。由于部分抗菌药物具有肾毒性，且多数抗菌药物需经肾排泄，严重肾功能不全时机体清除抗菌药物的能力降低，故严重肾功能不全患者感染耐药菌时，可供选用的抗菌药物品种有限。替加环素给药后约59%经胆道/粪便排泄，33%经尿液排泄，肾功能损伤对替加环素药动学参数无显著影响，且血液透析也不会清除该药，故肾功能损伤或接受血液透析治疗的患者无需调整剂量[4]，使用较为方便。近年来，随着耐药菌感染发生率的升高，替加环素的不良反应报道也越来越多。有文献指出，使用替加环素后，患者的凝血系统不良反应主要为PT、APTT延长，PLT、FIB 降低，INR 升高[7]。而凝血功能异常可导致严重肾功能不全患者不能继续使用替加环素，不利于患者治疗。

Pieringer等[8]在2010年首次报道了替加环素可导致患者APTT延长、INR升高、FIB降低，停用替加环素4～6 d 后上述指标均可恢复。Liu 等[9]研究显示，使用替加环素治疗期间，有95.9%的患者出现FIB 水平降低，PT、APTT平均值增加。李颖等[10]报道，患者使用替加环素5 d 即可出现PT、APTT、INR 平均值增加。Leng 等[11]研究也发现，替加环素用药3～5 d 后FIB 显著降低，APTT、PT平均值显著增加。赵慧等[12]研究发现，替加环素用药3～10 d后患者可发生低FIB血症，多数患者在停药或对症治疗3～7 d后FIB恢复正常，但PT、APTT等凝血指标变化与FIB降低不具有同步性。替加环素对PLT影响的报道较少，有研究认为，使用替加环素前后患者PLT 比较差异无统计学意义[13]。本研究中，患者使用替加环素1～10 d后PT、APTT显著延长，INR显著升高，PLT显著降低；用药6～15 d后FIB显著降低；经对症治疗和/或停药5 d 后各凝血指标逐渐恢复。由此可见，替加环素所导致的严重肾功能不全患者各凝血指标异常经停药和/或对症处理后均可逐渐恢复至用药前水平，且PT、APTT、INR变化出现时间、恢复时间与上述研究报道基本一致。本研究结果还显示，严重肾功能不全患者FIB出现异常的时间稍晚于现有研究报道结果，且其变化不与PT、APTT、INR、PLT 同步（PT、APTT、INR、PLT 的变化时间更早）。另外，严重肾功能不全患者使用替加环素后PLT 显著降低，该结果与上述研究报道不同，笔者考虑可能与患者肾功能不全有关。

目前，替加环素导致严重肾功能不全患者凝血功能异常的原因尚不明确，根据本研究得到的结果，笔者推测其可能原因如下：（1）严重肾功能不全。Zhang等[13]的回归分析显示，肾功能衰竭是替加环素致FIB降低的高危因素；此外，在替加环素导致低FIB 血症的报道[14]中，患者大多合并有急、慢性肾功能不全。本研究中，有9例患者出现了不同程度的凝血功能异常，提示使用替加环素可导致肾功能不全患者出现FIB降低。由此推测，肾功能衰竭可能是替加环素引起凝血功能异常的危险因素。（2）合并用药。杨钰华等[15]研究显示，采用替加环素联用≥2 种抗菌药物患者的凝血功能异常发生率与联用＜2 种抗菌药物治疗方案患者有显著差异，但进一步的Logistic 回归分析结果显示，合并抗菌药物品种数与凝血功能异常无相关性。头孢哌酮钠舒巴坦钠可导致维生素K缺乏及维生素K依赖性凝血因子减少，进而引起凝血功能异常[16]，考虑联合头孢哌酮钠舒巴坦钠可能会增加凝血功能异常发生率。但Hu等[17]发现，是否联用头孢哌酮钠舒巴坦钠与FIB降低的发生率无关，表明替加环素致凝血功能异常的可能性较大。本研究中，有13例患者为替加环素联合多种抗菌药物，其中9例患者出现凝血功能异常并进行对症治疗；13 例患者中，有5 例患者联合使用了头孢哌酮钠舒巴坦钠等其他抗菌药物，其中3例患者出现凝血功能异常并进行对症治疗，提示替加环素联合抗菌药物可能是导致严重肾功能不全患者凝血功能异常的原因，当严重肾功能不全患者使用替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠时仍需警惕凝血功能异常的发生。（3）用药疗程。杨钰华等[15]研究发现，试验组患者使用替加环素（15.4±9.8）d 与对照组使用替加环素（11.1±4.8）d导致的凝血功能异常存在显著差异。有研究发现，替加环素用药时间越长，APTT、PT延长越明显，用药时间与FIB降低程度呈正相关[18]。本研究中，有4例患者替加环素的疗程≥14 d，均进行了对症治疗，这与目前多数研究将替加环素的疗程＞14 d 作为凝血功能异常危险因素的结论一致。此外，本研究中，用药16～20 d 后各凝血指标较用药前3 d 无明显差异，与现有研究结论不一致，笔者分析可能与样本量较小、数据差异较大且患者及时进行了对症治疗有关。

综上所述，严重肾功能不全患者需谨慎使用替加环素；替加环素可导致患者的PT、APTT 延长，INR 升高，PLT、FIB降低，当用药疗程＞14 d时，需在用药过程中动态监测患者凝血指标变化，及时评估是否需要对症处理，以降低不良反应的发生风险。本研究的局限性为：（1）纳入的样本量较小，数据分析可能存在偏差；（2）联合用药分析未纳入其他影响凝血功能的药物；（3）未对患者感染严重程度进行亚组分析。因此，本研究所得结论尚需更多大样本研究进一步证实。