胶质母细胞瘤病人电场治疗依从性及影响因素分析

安珍霞，赵彬芳，关 沛，徐 晶，马林蕾

空军军医大学唐都医院，陕西 710032

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是恶性程度最高的原发性中枢神经系统肿瘤，是人类难治和预后极差的恶性肿瘤之一[1-2]。目前常规治疗方案是手术联合放化疗的综合治疗，常规治疗后肿瘤复发率仍接近100%，病人2 年生存率为27%，平均中位总生存期为10 个月[3]。肿瘤电场治疗（tumor treating fields,TTFields）是通过产生交流电场抑制肿瘤细胞的增殖发挥抗肿瘤作用。已有研究表明，肿瘤电场治疗可显著提高GBM 病人无进展生存期和总生存期，且不良反应少[4]。国家卫生健康委员会发布的《脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）》推荐将肿瘤电场治疗用于新发GBM（1 级证据）和复发高级别脑胶质瘤（2 级证据）的治疗[5]。肿瘤电场治疗为无创的纯物理治疗，治疗过程中需要在病人头部持续佩戴电场贴片，疗效与佩戴时长密切相关，每日佩戴时长≥18 h，即治疗依从性超过75%的病人中位总生存期显著延长，依从性＞90%的病人生存获益最大[6-7]。可见，提高病人治疗依从性是保证治疗效果的关键。目前我国尚未检索到GBM病人电场治疗依从性影响因素的相关研究，现对83 例GBM 电场治疗病人治疗3 个月、6 个月时的依从性进行评估，分析其变化规律及影响因素，以期发现提高病人治疗依从性的方法，为相关干预措施的制订提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019 年7 月—2022 年4 月在陕西省某三级甲等综合医院接受电场治疗的83 例GBM 病人作为研究对象。纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）入组时Karnofsky功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分≥70 分；3）符合《脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）》中关于GBM（小脑幕上）的诊断标准；4）无电场治疗禁忌证；5）自愿接受电场治疗；6）自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：1）不能配合进行定期随访以及直至治疗终止均不接受随访；2）病人存在痴呆、感觉失语症等神经功能障碍；3）电场治疗期间中断时间≥2 周；4）临床资料丢失、不完整或无法配合。83 例GBM 病人 年 龄22～74（51.35±11.53）岁，其 中＜60 岁65 例(78.31%)，≥60 岁18 例(21.69%)；男45 例(54.22%)，女38 例(45.78%)；高中、中专及以上66 例(79.52%)，初中及以下17 例(20.48%)；已婚72 例（86.75%），未婚、离异或丧偶11 例（13.25%）；城镇居住69 例(83.13%)，农村 居 住14 例(16.87%)；有 过 敏 史10 例(12.05%)，无 过敏史73 例(87.95%)；在职27 例(32.53%)，非在职56 例(67.47%)；原 发 性GBM 为67 例(80.72%)，复 发 性GBM 为16 例(19.28%)；合 并 疾 病 种 类≥2 种21 例（25.30%），＜2 种62 例（74.70%）。

1.2 调查工具

1.2.1 KPS

采用KPS 评估病人的身体状况和日常活动能力，该量表总分为0～100 分，10 分为一个等级，得分越高表示病人功能状态及自理能力越好，≥70 分表示病人日常生活能够自理。 量表的Cronbach's α 系数为0.97[8]。

1.2.2 皮肤不良反应分级标准

采用2014 年Lacouture 等[9]提出的肿瘤电场治疗相关皮肤不良反应分级标准对病人皮肤不良反应进行分级，1 级为无症状或轻度症状，通过早期预防性干预或局部治疗可完全缓解；2 级为中度症状，需要通过局部或全身治疗、隔离受损皮肤或暂停肿瘤电场治疗使皮肤症状得以缓解；3 级为严重或医学上有重要意义，需要住院治疗或手术干预，但不会立即威胁生命的皮肤损伤；4 级为会危及病人生命的皮肤不良反应。

1.2.3 医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）

采用HADS 评估病人的负性情绪，该量表共包含14 个条目，焦虑、抑郁各7 个条目。每个条目0～3 分，根据总分进行评价，≤15 分为正常，16～20 分为轻度心理障碍，21～30 分为中度心理障碍，31～42 分为重度心理障碍。≤15 分提示病人无负性情绪，＞15 分提示病人存在焦虑抑郁，即有负性情绪。HADS 总体的Cronbach's α 系数为0.879[10]。

1.2.4 家庭关怀度指数问卷(APGAR)

采用APGAR 评估病人的家庭功能，该问卷由华盛顿大学Smilkstein[11]设计，包括适应度（adaptation）、合作 度(partnership)、成 长 度(growth)、情 感 度(affection)、亲密度(resolve)5 个维度，分别代表家庭成员化解危机的能力、互相分担责任的程度、身心发展方面相互支持的程度、相互关爱的程度以及时间、空间、金钱等的共享程度，每个维度包含3 个选项，“经常这样”计2 分，“有时这样”计1 分，“几乎很少”计0 分，总分7～10 分表示家庭功能良好，4～6 分表示家庭功能中度障碍，0～3 分表示家庭功能严重障碍。本研究将总分≥7 分的病人作为家庭功能良好病人，＜7 分的病人作为家庭功能障碍病人。APGAR 的重测信度为0.83[12]。

1.2.5 肿瘤电场治疗设备系统

肿瘤电场治疗设备系统可根据治疗期间病人有效佩戴时长自动计算其某一时段依从性平均百分比，最长存储时间为6 个月，本研究提取病人电场治疗1～3 个月、4～6 个月的依从性数据，将依从性≥90%的病人作为依从性良好组，＜90%的病人作为依从性不良组[6]。

1.3 资料收集方法

由经过肿瘤电场治疗专业培训并取得神经外科专科护士资质的护士负责收集整理资料，基线资料包括年龄、性别、文化程度、过敏史、合并疾病等，由护士从住院病人电子病历系统中直接提取；皮肤不良反应情况由护士根据病人发送的照片及每月随访时的描述进行分级；功能状态、负性情绪及家庭功能由护士于病人肿瘤电场治疗3 个月、6 个月门诊复查时进行评价。数据经双人核对录入以确保准确性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 进行数据录入、分析，符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，定性资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用二元Logistic 回归模型进行多因素分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同电场治疗阶段GBM 病人依从性比较

83 例GBM 病人中，5 例（6.02%）病人于电场治疗1～3 个月中断治疗，剩余78 例（93.98%）病人；6 例（7.70%）病人又于电场治疗4～6 个月中断治疗，剩余72 例（92.31%）病人。对两个电场治疗阶段剩余病人的治疗依从性进行比较，结果见表1。

2.2 GBM 病人电场治疗依从性影响因素的单因素分析

电场治疗1～3 个月、4～6 个月GBM 病人皮肤不良反应发生率分别为85.90%（67/78）、83.33%（60/72），2 例GBM 病人发生3 级皮肤不良反应，其余GBM 病人均为1 级或2 级不良反应。电场治疗3 个月、6 个月时GBM 病 人HADS 得 分 分 别 为（11.55±6.02）分、（11.03±5.44）分；APGAR 得分分别为（7.81±1.86）分、（7.06±1.67）分。GBM 病人电场治疗依从性影响因素的单因素分析见表2。

表2 GBM 病人电场治疗依从性影响因素的单因素分析 单位：例（%）

2.3 GBM 病人电场治疗依从性影响因素的多因素Logistic 回归分析

分别以电场治疗1～3 个月、4～6 个月依从性（依从性不良=0，依从性良好=1）为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，GBM 病人电场治疗1～3 个月依从性的主要影响因素为皮肤不良反应、负性情绪，电场治疗4～6 个月依从性的主要影响因素为年龄、皮肤不良反应、家庭功能(P＜0.05)。变量赋值方式见表3，GBM 病人电场治疗依从性影响因素的多因素Logistic回归分析结果见表4、表5。

表3 自变量赋值方式

表4 GBM 病人电场治疗1～3 个月依从性影响因素的多因素Logistic 回归分析

表5 GBM 病人电场治疗4～6 个月依从性影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

3.1 GBM 病人电场治疗依从性有待提高

GBM 是成人最致命的实体瘤之一，目前标准的术后替莫唑胺同步放疗和替莫唑胺辅助化疗方案建立在15 年前，肿瘤电场治疗是近年来唯一被验证可以延长病人生命的治疗方式[2]。与传统化疗相比，肿瘤电场治疗病人发生血液系统、消化系统、免疫系统等全身毒性反应的风险较低[13]，生活质量显著提高[14]，但肿瘤电场治疗过程中需要病人频繁剃头、随身携带设备及电池、3～4 d 更换1 次电场贴片、控制合适的温湿度等，其对病人及家属的配合要求较高，治疗过程会因各种原因导致暂停或中止。已有研究显示，依从性高的病人(日均佩戴时长≥22 h)中位生存期长达25 个月，5 年生存病人占29.3%，依从性越高，病人生存获益越大[6]。本研究中，GBM 病人电场治疗1～3 个月、4～6 个月的依从性良好率分别为25.64%、43.06%，电场治疗4～6个月依从性良好率高于1～3 个月，可能是由于随着治疗时间延长，病人逐渐适应了肿瘤电场治疗带来的各种不良影响，与Onken 等[15]研究结果相似。但从整体来看，GBM 病人电场治疗依从性欠佳，提示医护人员应加强对肿瘤电场治疗依从性现状及影响因素的研究，重视病人依从性的提升以提高治疗效果，控制疾病进展，改善病人生存质量。

3.2 GBM 病人电场治疗依从性的影响因素

3.2.1 皮肤不良反应

皮肤不良反应是肿瘤电场治疗最常见的不良反应[16-17]，肿瘤电场治疗相关皮肤不良反应类别包括多汗症、干燥症或瘙痒、接触性皮炎、皮肤糜烂或溃疡、皮肤和软组织感染等[9]，因治疗过程中需要病人持续佩戴电场贴片，皮肤不良反应主要发生在头皮与电场贴片接触部位。本研究结果显示，电场治疗1～3 个月、4～6 个月GBM 病人皮肤不良反应发生率分别为85.90%（67/78）、83.33%（60/72），2 例GBM 病人发生3 级皮肤不良反应，其余GBM 病人均为1 级或2 级不良反应，这与Kirson 等[18]研究结果（90%的病人出现肿瘤电场治疗相关轻中度皮肤不良反应）相似。2 例3 级皮肤不良反应均发生在电场治疗3 个月内，表现为手术瘢痕部位出现感染，可能与病人粘贴电场贴片时未避开瘢痕部位或撕除胶布方法不正确致瘢痕部位皮肤过度牵拉有关。徐振宽等[19]认为，皮肤不良反应是降低肿瘤电场治疗依从性的主要原因，本研究多因素分析结果显示，皮肤不良反应是肿瘤电场治疗1～3 个月、4～6 个月依从性的共同影响因素。皮肤不良反应一般在治疗2～6 周发生，与病人年龄、放化疗史、合并皮肤疾病、营养状态等多种因素相关[13]，1 级或2 级皮肤不良反应可逆且可预防[9,20]，但有皮肤不良反应病史的病人容易复发，为提高病人依从性，应采取系列措施预防其发生，如加强病人及家属的健康宣教、正确备皮、使用刺激性小的洗发水、选择合适的电场贴片粘贴位置、掌握正确的电场贴片粘贴及撕除方法、控制合适的温湿度、预防感染等，鼓励病人及家属在治疗过程中一旦发现皮肤瘙痒、红疹、水疱等症状，及时告知医护人员，使皮肤问题得到及时、妥善处理，尽量避免因皮肤不良反应导致的治疗暂停或中止。

3.2.2 负性情绪

本研究结果显示，负性情绪是导致GBM 病人电场治疗1～3 个月依从性不良的主要因素。闫新欣等[21]研究结果显示，恶性肿瘤病人的焦虑、抑郁患病率分别为34.1%和53.7%，焦虑、抑郁情绪会导致病人治疗依从性下降。有负性情绪的病人在治疗过程中会更容易出现抵触情绪，拒绝长时间佩戴电场设备。在肿瘤电场治疗过程中除因疾病因素（如恐惧病情加重、担心疾病复发）外，可能诱发病人负性情绪的原因还有：1）长时间佩戴电场设备且需要4 h 更换1 次电池、为避免出汗不能进行剧烈运动、形象改变等因素影响病人参加集体活动的积极性，人际交往显著减少；2）电场设备使用过程中会因各种原因出现报警，如电池电量低、电缆与接线盒连接处松动、超高温报警、陶瓷贴片上的凝胶融化或移位脱落、贴片短路、接线盒损坏等，频繁地报警，尤其是夜间报警会严重影响病人休息，引发病人不良情绪；3）大多数病人同时接受化疗，化疗药物的副反应易诱发焦虑、抑郁等情绪[22]，同时，使用化疗药物，尤其是抗血管生成药会增加皮肤不良反应发生风险，反复发生的皮肤不良反应会导致病人产生抵触情绪，甚至选择中止电场治疗；4）肿瘤电场治疗费用较高，短期治疗效果不明显，病人容易产生对家庭的负疚感，进而产生焦虑、抑郁情绪。值得注意的是，本研究中，肿瘤电场治疗4～6 个月时，负性情绪已不是依从性不良的主要影响因素，可能是由于随着治疗时间延长，病人及家属逐渐掌握了皮肤不良反应及设备报警处置方法，因肿瘤电场治疗引发的不良情绪得到部分缓解。提示，医护人员应在治疗开始前对病人及家属进行充分培训，治疗过程中及时给予专业指导，使病人及家属能够尽可能地预防皮肤不良反应的发生，快速找到设备报警原因及处理方法，同时应重视病人的心理护理，加强与病人的沟通，及时了解病人负面情绪来源并给予针对性疏导，鼓励病人培养自身兴趣爱好，以健康乐观的心态面对治疗,尽可能延长电场设备佩戴时间以达到最佳治疗效果。

3.2.3 家庭功能

家庭是肿瘤电场治疗的主要场所。家庭功能是指家庭的系统性特征，与病人身心健康及疾病预后有着密切关系，家庭成员的关心、理解和支持可以帮助病人更好地配合治疗计划[23]。家庭功能越好，病人的治疗依从性越高[23-24]。本研究结果显示，家庭功能是GBM病人电场治疗4～6 个月依从性的影响因素，可能是随着治疗进展，病人经济负担和心理负担加重，主观感受家庭幸福的能力相对下降[25]，由于对外交往减少，病人对家庭的依赖加大，而家属由于长时间照护身心俱疲，导致对病人的关怀度有所下降。提示，肿瘤电场治疗过程中不仅要重视病人的心理需求，鼓励其表达不良情绪，还应将家属纳入护理服务范围，重视家属的心理调适，充分调动家庭成员积极性，增强家属的责任感，使家属在病人治疗过程中能够起到持续的支持和监督作用。

3.2.4 年龄

Kanner 等[26]研究发现，年龄＜60 岁的病人肿瘤电场治疗依从性高于年龄＞60 岁的病人，本研究中多因素分析结果显示，年龄是GBM 病人电场治疗4～6 个月时依从性的影响因素，可能与适应能力及疾病进展有关。老年人对内、外环境变化的适应能力普遍低于年轻人，肿瘤电场治疗是一项长期治疗，年龄偏大导致病人对生活方式改变的适应能力、处理肿瘤电场治疗相关不良反应的能力、与医护人员沟通能力均有所下降，进而导致老年病人治疗依从性低于年轻病人。Simpson 等[27]在一项针对GBM 病人的随机对照临床试验中发现，年龄＞60 岁的病人生存时间短于年龄＜60 岁的病人。60 岁以上病人病情进展更快，由于自理能力下降、抵抗力减弱等原因，病人更容易发生皮肤不良反应，且皮肤破损发生后愈合能力减弱，导致治疗暂停时间更长。此外，年轻病人有更强烈的生存期望也是其依从性高于老年病人的原因之一[26]。但Onken等[15]在一项针对41 例GBM 病人电场治疗依从性的研究中发现，依从性与年龄相关性不明显，与本研究结果不同，可能与研究方法及样本量差异有关。

4 小结

GBM 病人电场治疗依从性有待提高，其治疗依从性受年龄、皮肤不良反应、负性情绪及家庭功能的影响，医护人员应在治疗前对病人及其家庭功能进行充分评估，根据影响治疗依从性的因素采取个体化的护理策略，治疗过程中加强医护患之间的沟通，根据不同阶段病人需求进行针对性的干预与照护，同时重视家属在治疗中的作用，做好家属的心理调适，为病人提供充足的家庭支持，提升治疗依从性。本研究可为肿瘤电场治疗系统性干预措施的制订提供一定的循证依据，但由于样本量较少且为单中心研究，后期仍需进一步开展大样本、多中心研究。