原发性肝癌患者抑郁症状发生率的Meta分析

卢飞臣，游雪梅，李繁荣，韦双双，杨莉洁，庞春华，林景，赵凤娟

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）具有较高的发病率及死亡率[1]，部分患者在治疗过程中因病情、经济问题等因素，容易产生抑郁等负面情绪[2]。抑郁可降低患者的免疫功能，与肝癌复发相关，影响患者预后结局[3-5]。因此，加强对PLC 患者抑郁现状的认识是进行防治的首要环节。研究表明，国内、外PLC患者抑郁症状的发生率为17.1%～68.4%，存在较大的差异[6-8]。为更好了解PLC 患者抑郁症状的发生情况，本研究应用Meta 分析的研究方法，得出基于大样本、可信度较高，具有一定代表性的参照值，以提高临床医护人员对PLC 患者抑郁情绪的认知，为PLC 患者抑郁症状提供早期识别、预防、干预的循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

该系统评价已在Prospero 网站进行注册，注册号为CRD42022328590。计算机检索数据库主要有：PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Database）、维普数据库（VIP Database）。英文数据库选择以PubMed为例，将主题词与自由式相结合进行相关文献检索：（“liver neoplasms”［Mesh］/neoplasms,hepatic［Ti/Ab］/neoplasms, liver ［Ti/Ab］/liver neoplasm ［Ti/Ab］/neoplasm, liver［Ti/Ab］/ hepatocellular carcinoma［Ti/Ab］）AND（“depression”［Mesh］/depressive symptoms［Ti/Ab］/depressivesymptom［Ti/Ab］/symptom,depressive［Ti/Ab］/symptoms, depressive［Ti/Ab］）AND（“incidence”［Mesh］/“prevalence”［Mesh］/detection［Ti/Ab］）。中文数据库选择以CNKI 为例，设置检索式为（SU=‘肝肿瘤’+‘肝癌’+‘肝恶性肿瘤’+‘原发性肝细胞癌’+‘肝脏恶性肿瘤’+‘肝腺癌’+‘肝细胞癌’+‘原发性肝癌’+‘肝脏肿瘤’+‘肝细胞肝癌’）AND（SU=‘抑郁’+‘抑郁症’+‘抑郁症状’+‘抑郁情绪’+‘抑郁性神经症’+‘神经症性抑郁’+‘抑郁性障碍’+‘抑郁障碍’+‘抑郁障碍症’+‘情志异常’+‘心理痛苦’）AND（SU=‘患病率’+‘发生率’+‘现患率’+‘流行率’+‘发病率’+‘心理状况’+‘心理评估’+‘心理评价’）。检索时间从最早建库时起，终止于2022年4月。为了确保文献的完整性，又将手动检索纳入文献对应的参考文献充当补充文献。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：横断面研究、病例对照研究和队列研究等研究类型文献；通过病理组织检查确诊的PLC患者，年龄≥18岁；通过筛查工具明确是否有抑郁症状发生；文献中描述PLC 抑郁症状发生率，或能提供计算PLC抑郁症状发生率所需数据。排除标准：重复多次发表的文献；未涉及抑郁症状发生率相关数据的文献；系统综述、动物研究、会议文献；语言类型非中文、非英文的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

挑选两名研究者（本文的第一和第三作者）使用NoteExpress工具对文献进行独立筛选，提取相关研究资料然后进行交叉核对。在观点存在不一致的情形下，邀请本文的第二作者（即第三方）共同协助判断，研究中发现资料缺失的部分与作者取得联系尽量补充。文献筛选时按照主题——摘要——正文的顺序进行，确定文献是否符合纳入标准。提取的资料至少要包括：发表年限、第一作者、研究范围、治疗状态、样本量、研究类型等。

1.4 质量评价

使用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）给出的评价标准（11 条）进行横断面研究偏倚风险评价[9]，另外使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）[10]进行队列研究偏倚风险评价。由2名研究者独立进行文献质量评价，若2 名研究者评分结果不一致，请第3方裁决。

1.5 统计学处理

采用Stata16.0 软件对本文获得的数据进行统计分析。异质性判断采用Q检验（P值）和I2联合判定，若I2＜50%，P≥0.1，异质性在可供接受的范围，使用固定效应模型对其进行分析；反之则使用随机效应模型。若异质性I2＞75%，采用Meta 方法进行回归分析的异质性来源分析。此外，进行敏感性分析，采用逐个剔除文献的方法，对Meta 分析结果稳定性水平进行分析。通过漏斗图和Egger 检验法进行发表偏倚评价，P＜0.05为通过显著性检验，差异结果有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到文献数量1 952 篇，按照文献检索流程对其进行逐层筛选，见图1，最终纳入文献数量为20篇[5,6,8,11-27]，共3 216例PLC患者，有1 421例发生抑郁症状。

2.2 纳入文献的基本特征

20 篇文献中包括横断面研究16 篇[8,11,12,14-23,25-27]、队列研究4篇[5,6,13,24]，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价结果

横断面研究16篇，根据AHRQ清单评价纳入的文献质量，高质量文献（≥8 分）2 篇[14,21]，见表2。队列研究4篇，应用NOS量表进行质量评价，得到高质量文献（≥7分）3篇[6,13,24]，见表3。

表3 队列研究质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 PLC 患者抑郁症状总发生率 纳入20 篇文献中，PLC患者抑郁症状的发生率为17.1%～68.4%。研究间异质性大（I2=94.94%，P＜0.001），可以确定随机效应模型分析方法，得到的结果为：PLC患者抑郁症状的发生率为47.1%（95%CI38.7%～55.5%），见图2。

图2 PLC患者抑郁症状发生率的Meta分析森林图

2.4.2 Meta 回归结果 考虑到研究异质性较大（I2=94.94%，P＜0.001），还需对异质性来源进行深入探讨，因此选择对发表年份、研究地域、研究类型、筛查工具、年龄、治疗状态、样本量等执行Meta 回归分析。经过单因素Meta 回归分析后得到的结果是，上述7 项因素中除筛查工具外都未能通过显著性检验（P＞0.05），也即除筛查工具以外其他因素的异质性解释效果均不显著，见表4。

表4 PLC患者抑郁症状发生率Meta回归分析

2.4.3 不同亚组PLC患者抑郁症状发生率 亚组分析结果显示，研究地域为国内、年龄＜60岁、收入水平低、无工作、肿瘤分期为Ⅳ期、治疗前、筛查工具为HADS的患者抑郁症状发生率更高，见表5。

表5 不同亚组PLC患者抑郁症状发生率Meta分析结果

2.5 敏感性分析及发表偏倚

敏感性分析结果指出未发现有任何一篇会对本次Meta分析的结果造成很大的干扰，本研究具有较好稳定性，见图3。采用Begg’s法和Egger’s法进行发表偏倚分析，结果发现Begg’s结果与Egger’s结果的P值分别为0.871和0.068，也即发表偏倚的可能性较低，见图4。

图3 PLC患者抑郁症状发生率的敏感性分析

图4 发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 我国PLC患者抑郁症状发生率较高

PLC是我国高发肿瘤之一[28]。PLC的发病主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染发展而来，由于慢性肝炎发展至肝硬化与肝癌的漫长病程缠绵难治、迁延不愈，具有进展性强、复杂多变、容易复发等特点，因此导致大多数PLC 患者易产生抑郁情绪[29]。不同报道关于发生率检出的差异率较大，也很少见到相关的Meta分析报道。分析结果显示，我国PLC患者抑郁症状发生率为51.0%（95%CI42.0%～60.0%），高于国外报道的PLC 患者的36.5%（95%CI22.0%～51.0%）。这可能与我国PLC患者治疗费用较高、预后不良，患者常因病情、经济问题等多种因素影响有关，因此导致大多数PLC患者易产生抑郁情绪[23]。国外大多数研究均来自发达国家，其文化程度、社会经济水平和医疗状况较高（如患者抵抗疾病风险的能力较强），因此其抑郁症状的发生率较低。由此可见，我国PLC患者抑郁症状发生率较高，临床医护人员在从事相关工作时要对患者的心理状态给予足够的关注和支持。

3.2 年龄＜60岁、低收入、无工作、治疗前、肿瘤分期为Ⅳ期和筛查工具为HADS的PLC患者抑郁症状的发生率较高

亚组分析结果表明，60岁以上PLC患者相比于60岁以下患者的抑郁症状发生率要低，仅为41.0%，而后者为50.0%。司仪等[13]研究表明，＜60 岁患者发生抑郁症状的概率是≥60岁患者的5.3倍，给出的解释是中青年相比于老年患者面临的压力源更多，因此发生抑郁的概率更高。而Cheng 等[20]的研究结果表明，老年患者抑郁发生率更高，他给出的解释结果是老年患者通常对疾病无法产生足够的认知，心理调节能力也相对有限。亚组分析结果显示，高收入的PLC 患者抑郁症状发生率为24.5%，明显低于中、低收入的患者（52.5%，54.0%）。这可能与收入高的患者更有条件为心理咨询付费，对PLC 的治疗经济负担压力更小[14]。无工作患者抑郁症状发生率为52.5%，高于有工作的41.5%，存在两个方面的原因：一是经济收入压力会使患者的抑郁症状发生率增加，二是适当的工作能有效地转移注意力，在一定程度上降低患者抑郁症状发生率。因此，提醒医护人员应加强PLC的健康宣教，做好及时的心理疏导，对低收入和无业人群给予更多的关注，一旦发现存在抑郁症状就要及时进行临床干预。亚组分析结果显示，治疗前PLC 患者抑郁症状发生率为47.5%，治疗后为46.5%，两者发生率相近。赵凌云等[5]的研究结果表明，PLC 患者在疾病确诊时，心理压力较大，更容易产生抑郁情绪。而刘爱兰等[12]研究结果表明，PLC 患者治疗后会因各种术后副反应及并发症的出现，导致其对术后效果及能否耐受这些不良反应而产生沉重的思想负担。疾病分期是判断严重程度和选择治疗方式的重要参考依据。亚组分析结果显示，肿瘤分期为Ⅳ期的PLC 患者抑郁症状发生率为58.5%，高于Ⅰ～Ⅲ期的40.5%，研究表明，90%以上的晚期癌症患者都会经历癌性疼痛[30]，PLC也是如此，这就意味着晚期多发性转移会造成PLC患者的持续性疼痛，其主要的原因可能是因为慢性疼痛会导致海马CA3区齿状回神经突触出现不同程度的可塑性改变或引发海马体积萎缩，而这些因素的变化与抑郁也存在一定的关联[31,32]。

此外，本研究基于样本量、发表年份、研究地域、研究类型、筛查工具、年龄、治疗状态等进行Meta回归分析，结果发现分析筛查工具是造成异质性的重要来源（P＜0.05）。因此进一步通过亚组分析明确各筛查工具间的差别。结果显示，BDI量表和DSM-Ⅳ量表评估的抑郁症状发生率（17.5%，30.0%）低于HADS 量表、SDS 量表、HAMD 量表和CES-D 量表（54.5%，54.0%，50.0%，40.5%）。原因可能在于各筛查工具的适用条件、对评估者的资质及侧重点等方面不尽相同，从而引起发生率的差异。抑郁的筛查尚缺乏明确临床诊断标准，仅仅停留在简单的描述上。而关于抑郁症的评估目前也主要通过两种方式实现：一是专业精神医师与患者面对面诊断性访谈，是一种抑郁的他评方式，如本研究中的BDI 量表和DSM-Ⅳ量表，但其耗时较长、费用昂贵，患者配合度不高，将其应用到临床护理工作中难度很大。此外，还会存在一定的漏洞可能，可能引起抑郁发生率较低。另一种方式为患者自行填写问卷，为抑郁自评。本研究中的HADS 量表、SDS 量表、HAMD量表和CES-D量表属于自我评估工具，其操作方便快捷，简单高效，目前临床应用较为广泛。但其为患者自行填写，可能会高估抑郁的发生率。尽管两类诊断方法各有优缺点和适用条件，但本研究纳入的评估工具均遵循规范的制定程序，对诊断抑郁症状具有较好的信效度，临床可根据实际情况进行筛查工具选择。同时，目前抑郁测量工具种类和数量较多，但在肝癌患者抑郁症状的筛查方面，还缺乏相应的特异性工具。下一步可开展针对PLC患者抑郁情绪筛查工具的相关研究。

本研究的局限性：①纳入文献的异质性较高，本研究共纳入6 种筛查工具，尽管进行了Meta 回归和亚组分析，但仍无法规避由于筛查工具的不同所导致的异质性；②部分亚组纳入文献的数量和样本量较少。③纳入文献大多数是横断面研究，多为中等质量的研究。

综上所述，当前证据显示，我国PLC患者抑郁症状的发生率较高。其中年龄＜60 岁、收入水平低、无工作、肿瘤分期为Ⅳ期、治疗前、筛查工具为HADS 的抑郁症状发生率更高。医护人员应加强对PLC患者抑郁的筛查与评估，及时采取相应的干预措施，以改善患者不良情绪。PLC患者抑郁症状的发生率的研究之间的异质性较大，未来仍需更多同质、高质量的研究进一步验证本研究的结论。