医学领域颠覆性技术发展现状、问题及展望

黄 鑫 朱健康 尹军祥 郭 伟 桑晓冬 赵添羽卢 姗 袁天蔚 李苏宁 ，

（1.中国生物技术发展中心，北京 100039；2.山东第一医科大学第一附属医院，济南 250014；3.中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海 200031）

颠覆性技术最早由美国哈佛商学院Clayton M.Christensen 教授在《颠覆性技术的机遇浪潮》［1］中提出。Christensen 在该文中指出：一成不变的经营管理模式会使处于巅峰且运行良好的公司忽视一些新兴理念和技术，因而导致该公司将来失去潜在的客户群和技术优势。这些新兴的技术一开始并不能迎合主流消费者的需求和心理，往往需要从低端或边缘市场切入，并以价格便宜、使用便捷为初始特征，慢慢侵占主流市场，逐渐替代现有技术规范和商业模式，形成一套新的价值体系［2］。这些新兴技术对市场和主流消费人群的价值观具有颠覆性的意义，颠覆性技术这一概念也应运而生。颠覆性技术的概念最初是在商业背景下提出，随着特定科学技术开始应用和延伸至社会经济、军事、医药等领域并产生愈来愈大的影响，颠覆性技术的内涵也在不断地拓展。目前主要是从市场和技术两个视角来看待颠覆性技术。市场视角主要强调技术对已有市场的影响，而技术视角更侧重技术本身的突破或技术间的交叉融合。

近年来，国家出台一系列政策文件，以“大国计、大民生、大学科、大专业”的新定位，促进医／工／理／文／农等深度交叉融通，推进医学领域创新发展［3］。为了满足国家重大战略需求，多学科交叉融合是医学创新发展的必由之路，也是促进现代医疗技术临床转化，夯实健康中国重大目标的基石。重视颠覆性技术发展，具有深远和变革性的意义。医学领域内的颠覆性技术不仅要求生命健康和生物医学领域的成果创新，也要求满足临床应用需求应对重大医学挑战，发挥“医学+X”的多学科交叉融合优势，突破现有技术瓶颈［4，5］。对此，本文综述了现代医学中几个代表性颠覆性技术的发展现状，并对当前发展存在问题进行分析，以期为我国发展医学领域相关颠覆性技术提供参考。

1 医学领域颠覆性技术的发展现状

颠覆性技术的出现和发展源于科学发现和应用技术的互相促进。当颠覆性技术在安全、效率、成本、使用环境等方面产生足以变革研究业态和产业模式的突破时，将塑造新的理念。在颠覆性技术的发展过程中，往往存在不同学科或领域的交叉融合，继而催生出新的学科、技术或者理论，可能会产生更多具有颠覆性效果的技术。随着生命科学与计算机科学、物理、化学等学科的融合交叉，颠覆性技术逐渐发展并具备了高通量、个性化、易操作等特征。这些技术极大地促进了现代医学科技的发展，使疾病的诊疗模式逐渐发生革命性的变化。以人工智能、生物3D 打印、基因编辑、诱导多能干细胞、合成生物学等为代表的研究和技术，推动了生命科学领域的深刻变革［6］，医学领域内的颠覆性技术不仅会改变疾病的诊疗、人类健康促进和医学研究的思维方式，还有助于推动生物医药等国家战略性新兴产业的发展。

1.1 人工智能

随着医疗数据规模不断扩大、数据管理标准不断完善、数据分析能力不断提高，医学与计算机科学深入交叉融合，人工智能在医疗领域广泛应用并推动变革创新。基于大量数据产生的人工智能算法不仅为疾病管理、医疗服务提供了快捷、优化的途径，也推动了医护思维模式的转变［7］。随着大数据设施的完善和计算机能力的扩展，人工智能在医疗健康领域应用的深度和广度也被不断挖掘和扩展（表1）［8］。基于人工智能的认知计算、机器学习、图像识别、语音交互、自然语言处理、智能机器人等技术和产品，在健康监测、疾病诊断与治疗、医院管理、健康管理以及医学研究和药物开发等领域都有广阔的应用前景和临床转化潜力［9］。现已有大量文献报道利用机器学习技术对病人进行诊断和治疗［10］。以医疗影像为例，机器学习和人工智能算法能够辅助医疗诊断过程，根据核磁共振、电子计算机断层扫描、超声医学影像、病理切片、内镜数据等对疾病进行诊断和分类［11］。目前人工智能已广泛应用于心血管疾病、肿瘤、神经系统疾病、呼吸系统疾病的诊疗管理以及相关病理学分析。2021 年9 月，美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）首次公布了已获得许可的人工智能相关医疗器械名单，共计343 项产品，其中放射影像产品数量排在首位，占总量的72.8%；2022 年10 月，FDA 更新了相关数据，新增178 项已获得许可的人工智能相关医疗器械，获批总数增至521 项［12］。

表1 人工智能在医疗健康领域的应用Tab.1 Application of Artificial Intelligence in Medicine and Healthcare

1.2 基因编辑技术

基因编辑技术通过改变遗传基因来治疗和预防某些疾病，这个概念的提出距今已有40余年［13］。基因编辑技术主要包括：归巢核酸内切 酶（Meganuclease）、锌 指 核 酸 酶（Zinc Finger Nucleases，ZFNs）、类转录激活因子效应物核酸酶（Transcription Activator-Like Effector Nucleases，TALENs）、成簇规律间隔短回文重复序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）等。其中CRISPR／Cas9 能够对基因组及其转录产物进行定点插入、删除和修改，具备设计简单、操作方便，成本低廉等优势，拥有极其重要的应用意义，目前已经应用于农业（培育优良新品种和创制育种材料等）、工业（增强发酵工业产品的品质）、医学（药物靶标筛选、基因治疗）等领域。利用基因编辑技术，研究人员能够更高效地建立特定的细胞系和动物模型、开发基因治疗方法，为生命科学、基础医学和临床医学带来革命性的变化（表2）。CRISPR／Cas9 已成为当下主流的基因编辑技术。1987 年日本大阪大学Nakata 等［14］首次在大肠杆菌的iap 基因中发现了5 段长为29 nt 的重复回文序列。2007 年，美国丹尼斯克公司Horvath 等［15］首次通过病毒侵染实验确定了CRISPR／Cas 在细菌中发挥抵抗病毒侵染的功能。经过数十年的研究，研究人员发现了多种CRISPR／Cas 系统，并对其作用机制有了进一步认识［16，17］。上海科技大学陈佳研究组发展了一系列基于CRISPR／Cpf1 的新型碱基编辑器［18］。北京大学魏文胜研究组建立了基于CRISPR 系统的高通量筛选方法，并在全基因组范围内实现了对编码基因和非编码基因的功能性筛选［19，20］。此外，经过基因编辑修饰的细胞已用于新型肿瘤疗法的研究，推动嵌合抗原受体T 细胞免疫（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）等新型疗法的发展［21］。同时，基因编辑技术被认为是有望治愈遗传性疾病和罕见病的关键技术［22］，为人类重大疾病的治疗带来了巨大希望（表3）［23-25］。

表2 CRISPR／Cas9 技术在多种疾病中的重要研究发现Tab.2 Important Research Findings of CRISPR／Cas9 Technology in Multiple Diseases

1.3 生物3D打印技术

3D 打印技术是基于离散-堆积原理，在计算机辅助下进行分层加工、叠加成型的技术。生物3D 打印（3D Bioprinting）能够基于3D 打印技术和3D 数字模型将负载细胞的生物组件构建成有功能的组织甚至器官［38］。该技术融合了组织材料学、细胞生物学等知识与技术，可实现器官和组织的体外构建。器官和组织短缺一直是人类面临的巨大医疗挑战之一，昂贵的保藏费用以及器官捐献导致的伦理问题长期存在。生物3D 打印技术为解决器官供体短缺提供了极具应用潜力的技术方案。作为一种创新的生物制造策略，生物3D 打印可以将新型材料（例如金属材料、高分子材料、陶瓷材料、天然高分子化合物、细胞外基质［Extracellular Matrix，ECM］成分等）精确定位在规定的3D 分层组织中（表4）［39］，以创建人造细胞群、组织或器官［40］，减少自体移植二次创伤和供体因素限制带来的问题。在药物研发方面，通过生物3D 打印的器官模型（如类器官等），可以用于体外的药物功能、毒性、抗性作用等研究，从而降低药物临床前研究成本［41］。近十年来，FDA和欧洲药品监管局（European Medicines Agency，EMA）已经通过了一批生物3D 打印结构体，涵盖了生物制剂、医疗器械和生物药品［42］。生物3D 打印技术可以拓展到医学的各个疾病领域，在人体各个系统中都有广泛的应用前景和市场（表5）。

表4 生物3 D 打印常见材料的优点和适用范围Tab.4 The Advantages and Application of Common Materials for Biological 3D Bioprinting

表5 生物3 D 打印在各类疾病或医疗领域的优势Tab.5 Advantages of Biological 3D Bioprinting in Multiple Disease and Healthcare

1.4 诱导多能干细胞

诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSCs）是指通过向细胞中导入特定的转录因子，将终末分化的体细胞重编程为多能性干细胞，使其发育成新的组织。诱导多能干细胞从被发现至今已有16 年［60］，相关技术应用的深度和广度已经被充分拓展，可以用于细胞命运控制、细胞多能性、人类进化、人体组织器官生理机能、人类遗传疾病、细胞再生工具开发、药物筛选的细胞模型构建、再生医学的细胞来源、人兽嵌合体等方面研究［61］，对生命科学和医学产生了巨大的影响。科学家已经证实iPSCs 技术能使细胞去分化、恢复细胞的多分化潜能，从而改变细胞命运，在体外制造出各种需要的细胞类型［62］。目前，该技术已在基础研究和临床实践中得以应用，但其在药物筛选、再生医学和异种器官制造等方面的安全保障和伦理问题仍需要不断探索。

1.5 合成生物学

合成生物学作为新兴的颠覆性技术，被誉为“第三次生物科学革命”的重要载体［63］，其实质是以生物学研究为基础，基于工程学思想，综合利用化学、物理学、信息科学的知识和技术，从头或者改造合成具有特定生物学活性的生物分子及其复合物、功能线路和细胞器，从而创造细胞、组织、器官、生物个体乃至生态系统，实现细胞和生命体的定向演化［64，65］。简而言之，合成生物学是一种通过模拟生命体系来实现精确控制信号输出的生物学技术。在医学领域，合成生物学的应用主要是根据不同的疾病和致病机制，设计、构建适宜的治疗性基因回路，纠正机体内功能缺陷的回路来治疗疾病。在发展初期，合成生物学多应用于原核生物和简单真核生物，例如利用合成生物学技术改造噬菌体破坏细菌表面保护膜并杀死细菌，或者通过改造细菌来合成大量药物（如青蒿素等）。2010 年，Venter 实验室将合成的蕈状支原体基因组导入山羊支原体细胞中，产生与蕈状支原体非常相似的个体［66，67］。这是首例“人造细胞”，即全球首个“由人类制造并能够自我复制的新物种”［68］。2018 年，覃重军团队利用基因编辑技术，建立仅含一条超级染色体的酵母细胞，为推演酵母进化和理解生命本质开辟了新的方向。如今，合成生物学及相关技术在药物筛选、肿瘤免疫治疗设计、肿瘤细胞的特异性结合工程菌方面都取得了显著进展［69］。同时，合成生物学已经被用来生产复杂的小分子或者新型蛋白药物，如抗疟疾药物前体、疫苗等［70］。研究人员也利用合成生物学来开发新的治疗策略来应对自身免疫疾病、代谢性疾病、传染病等。

2 颠覆性技术带来的问题及应对措施

颠覆性技术能够快速潜入并替代传统技术，由此产生巨大变化，在给人类社会带来利好的同时，也对现有的发展模式、思维方式、价值理念、隐私安全、伦理框架等带来冲击。

2.1 人工智能带来的医疗安全问题

作为颠覆性技术的重要代表之一，人工智能已经成功应用于医学图像分析、医疗机器人、药物研发、医院管理等多个医学领域，大大提高了临床医疗的效率，减轻了医生的负担［71］。然而，人工智能带来的潜在医疗安全问题也不容忽视。由于人工智能需要算法程序来确保此类系统的运行，算法程序中的错误和缺陷可能导致不可预见或不公平的结果。为确保人工智能医疗产品的可靠性，研究人员必须改善人工智能算法的透明度、可信度、可衡量性、稳定性和可恢复性，在实际应用场景中坚持“以人为核心”的原则，及时并干预修复因人工智能算法产生的结果偏差［72］。在手术机器人方面，Homa 等［73］梳理了手术机器人的临床使用不良事件，提出机器故障是造成患者死伤的原因之一。无疑，手术机器人提高了手术精准度，但由于缺少自主意识，即使在医生的操作和监督下也无法完全确保其无差错运行［74］。随着科技的发展，人工智能已经越来越具有人性化的特征，但现有的智能手术机器人还无法充分理解人类社会中的大量常识性知识，难以高度合理有效地处理自然语言［75］，无法完全替代医护人员作为医疗活动的主体。人工智能的医学应用还应警惕其潜在的信息安全问题。人工智能医疗系统中含有大量的患者隐私数据，保存于云端或固定存储器内，即使有加密措施也无法完全阻止信息的调取和泄露［76］。2017 年美国发生了15 次重大医疗信息泄露事件，超过三百万患者的信息被泄露［77］，给社会带来巨大不安定因素和潜在威胁。

研究人员应继续探索人工智能算法的解释、优化、升级过程，以提高其医疗决策能力和医疗行为可靠性。人们在享受人工智能带来便利的同时，也需要注意加强医疗数据安全的保护和使用监管。

2.2 基因编辑和干细胞技术带来的伦理问题

颠覆性技术在促进人类发展的过程中会不可避免地触发科学与伦理的碰撞，基因编辑技术和干细胞技术的发展就面临着大量伦理争议。以“基因编辑婴儿”事件为例，该事件被Science 杂志总结为2018 年度“科学崩坏”（Science Breakdown）［78］。它打破了生物伦理的底线，违背了关于生殖细胞实验的国际共识，也严重违反了我国《人类遗传资源管理暂行办法》等相关规定。中华医学会医学伦理学分会关于“基因编辑婴儿”事件专门提出呼吁，建议进一步增强尊重科学、敬畏生命的意识［79］。另外，诸如人兽嵌合体和人胚胎干细胞等研究都可能对当前的伦理观念带来挑战。

这类飞速发展的新型技术，需要及时对其制定伦理规范和法律法规［80］，应将受试者的生命和健康利益放在首位，严格遵守国家法律法规和国际国内的医学伦理规范。科学家应该在正确的伦理指导框架下开发和应用颠覆性技术，使之造福人类。值得注意的是，伦理研究也应与时俱进，兼顾人类的根本利益以及新技术的特征，做出有益的探索并提出可行性建议。

2.3 生物3D打印技术面临的瓶颈及相关难题

近年来，生物3D 打印取得了一系列重要突破，但目前仍处在研发和探索阶段。首当其冲的瓶颈便是耗材的限制，现阶段常用的生物3D 打印耗材包括金属、陶瓷、聚乙二醇及聚乳酸、明胶、胶原、透明质酸和壳聚糖等，材料成本较高。羟基磷灰石等兼顾良好生物相容性和安全性的材料还多处于实验研究阶段，离临床实践还有较大距离［81］。其次，生物3D 打印是一个交叉和融合程度较高的学科，集合了机械、材料、细胞等相关领域的技术，目前各领域的交流有限，融合性技术人才缺乏。再者，生物3D 打印还存在免疫反应、多组织打印、仿生结构等技术瓶颈，以及伴生的伦理问题。

然而，这些问题既是挑战，也是机遇。未来，生物3D 打印技术可能会产生更多的突破，推动器官移植和个性化医疗的发展。

2.4 合成生物学引发的生物安全问题

合成生物学的广泛应用为人类健康带来了一系列生物安全（Biosafety）和生物安保（Biosecurity）问题，值得深入思考［82］。生物安全关系到国家公共卫生、社会稳定、经济发展和国防建设，是国家安全体系的重要部分［83］。目前，合成生物学等生物技术可能引起的生物安全问题主要划分为三种：一是对生物多样性产生的威胁；二是对人类健康及生态环境产生的负面影响；三是引发实验室生物安全风险［84］。在医学研究领域，合成生物学可能创造新的病原体，一旦发生泄露或是被作为生物武器，将造成难以估量的后果［85］。我国也面临着潜在的生物技术滥用、误用、谬用等情况，生物安全风险形势日益严峻和复杂［86］。

加快完善我国生物安全风险防控和治理体系建设是当前的必然要求，2020 年10 月17 日我国通过了《中华人民共和国生物安全法》，从法律层面对生物技术研究、开发与应用安全进行立法保护。该法案明确将生物技术研究、开发活动分为高／中／低风险三类，开展高风险生物技术研发活动应当取得批准，开展中风险生物技术研发活动应当进行备案。

2.5 其他问题

除了上述问题，医学领域的颠覆性技术在发展过程中还会给人类和社会带来许多不可预知的风险，为技术开发人员、医疗服务人员、监管决策人员等带来严峻的挑战。利益相关方对各类颠覆性技术的开发重点、评价指标、责任评判、伦理框架等尚未形成统一、准确的共识和指南。

在谋划和促进颠覆性技术发展的同时，应该重视颠覆性技术带来的各种问题和风险，预判可能会给人类社会造成的危害，提高风险防范意识和制定防范措施。防微杜渐，重视颠覆性技术的前瞻性治理，促使实现产业和社会格局平稳过渡，加速颠覆性技术的转化、应用和发展。

3 展望

颠覆性技术能够打破传统发展思维与路线，取代现有主流技术，建立新技术维度［87］。随着技术体系的提升和进步，医学领域的新技术取得重大突破并产生变革性效应（表6）。未来，人工智能的医学应用领域还将不断细分，加快医学机器人、远程辅助诊疗和健康大数据监测等产品的智能化升级［88］。基因编辑技术能够精确改变内源致病基因，有望从根本上治愈肿瘤、心血管及遗传性疾病等，未来或可用于检出多种病毒或改造病毒的特征，进而控制和切断疾病传播。生物3D 打印技术近十年来飞速发展，已能够使用从小鼠中提取的胚胎干细胞打印成功获得仿生主动脉［89］。未来，该技术有望突破免疫反应、血管化、多组织打印、仿生结构等瓶颈，推动器官移植和个性化医疗发展。诱导多能干细胞被认为是21 世纪治疗人类疾病的最理想模式之一，未来有望代替胚胎干细胞和治疗性克隆［90］。合成生物学在基因工程和疫苗研制等方面均有较大突破，未来十年或将彻底变革医疗领域。

表6 医疗领域颠覆性技术的未来方向及应用领域［88-91］Tab.6 Future Direction and Application of Disruptive Technology in Medicine［88-91］

颠覆性技术的发展，不仅在企业和产业层面上非常重要，在国家科技战略层面也具有更加重大的意义。习近平总书记在十九大报告中强调：“加强应用基础研究，拓展实施国家重大科技项目，突出关键共性技术、前沿引领技术、现代工程技术、颠覆性技术创新”；在二十大报告中再次强调：“加快实施一批具有战略性全局性前瞻性的国家重大科技项目，增强自主创新能力。加强基础研究，突出原创，鼓励自由探索”。《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》也中明确提出要前瞻谋划未来产业，加强前沿技术多路径探索、交叉融合和颠覆性技术供给。

当前新一轮科技革命和产业变革正在加速推进，各学科领域之间深度交叉融合。在这个“百年未有之大变局”的特殊历史时期，我国应紧紧抓住这个重大的历史机遇，准确把握与预测引发产业变革的颠覆性技术发展方向，为我国科技创新提供重要突破口以支撑我国科技强国建设，在新一轮科技革命和产业变革中抢占战略制高点。