脑梗死急性期抗栓治疗方案对痛风复发的影响

马霭雯，徐小林

（天津市环湖医院神经内科，天津 300350）

痛风是临床常见的关节炎性疾病之一，在我国总体患病率为3.2%[1]，且近年呈现明显上升和年轻化趋势。本病也是多系统受累的全身性疾病，是过早死亡的独立预测因子[2]。高尿酸血症是痛风发病的重要基础，定义为非同日两次空腹血尿酸（SUA）超过420 μmol/L（7 mg/dL）。过度饱和的SUA 可以在关节局部沉积形成尿酸钠晶体，诱发人体固有免疫，导致局部炎症反应和组织破坏，即急性痛风发作。高尿酸血症的危险因素除环境因素（如高嘌呤饮食、饮酒）外，还包括代谢综合征、慢性肾脏病、药物等。常见引起SUA 升高的药物包括阿司匹林、利尿剂（如袢利尿剂、螺内酯）、静脉用乳酸盐、烟酸、睾酮、细胞毒性化疗药物和抗结核药物等[3]。抗栓治疗是脑梗死二级预防治疗的基石，常见方案包括低剂量阿司匹林单药、氯吡格雷单药、阿司匹林联合氯吡格雷等。但对于亚洲人群而言，氯吡格雷抵抗的发生率达到17.2% ～81.6%[4]，因此使得阿司匹林更为常用。理论上，低剂量阿司匹林（≤300 mg/d）可抑制尿酸排泄，导致SUA 升高，而高剂量阿司匹林则促进尿酸排泄，降低SUA 水平，但目前临床研究有限且存在分歧。不推荐已经使用阿司匹林的脑梗死患者因为担心痛风复发而停药[5]，但是，对于既往无阿司匹林用药史的新发脑梗死患者而言，新添加不同抗栓药物对于痛风复发的影响值得探究。本文就脑梗死急性期抗栓治疗方案对痛风复发的影响进行探讨分析，以期为更好地控制多重合并症提供临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择

纳 入2019 年1 月1 日 至2022 年3 月31 日 在 天津市环湖医院神经内科住院的急性脑梗死且既往有痛风病史的患者231 例。纳入标准：（1）18 岁≤发病年龄≤80 岁；（2）经头颅MRI 或CT 检查证实为发病3 d 以内的急性脑梗死；（3）既往有痛风病史，符合《2015ACR/EULAR 痛风分类标准》中的相关诊断标准[6]。排除标准：（1）发病前1 周内正在服用抗栓药物，包括但不限于：阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑等；（2）发病前1 周内已出现痛风发作或已接受降尿酸治疗；（3）入院后应用其他抗栓药物（如替格瑞洛、西洛他唑）或抗凝药物；（4）入院后应用除苯溴马隆外的其他降尿酸药物，如非布司他、别嘌醇；（5）患有严重内科疾病如肾功能不全﹝肾小球滤过率（eGFR）≤30 mL/min×1.73m2﹞、肝功能异常（Child-Pugh 分级C 级），或合并肾结石。本研究经天津市环湖医院伦理委员会审核。

1.2 资料收集

依据住院期间抗栓治疗方案，分为：（1）阿司匹林组：包括使用低剂量阿司匹林（100 mg/d 或200 mg/d）或双联抗血小板方案治疗（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）；（2）氯吡格雷单药组：使用氯吡格雷单药治疗（75 mg/d）。收集入组患者的性别、年龄、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史，并在入院后第一个清晨采集空腹静脉血4 mL，用全自动生化分析仪测定甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、SUA 水平。根据MDRD 改良公式估算eGFR。由神经内科专业人员对患者进行入院时改良Rankin 评分量表（mRS）评分（预后良好：mRS评分0 ～2 分，预后不良：mRS 评分＞2 分），并记录抗血小板治疗方案及是否接受苯溴马隆（50 mg/d）降尿酸治疗。

1.3 随访

两组患者痛风复发情况通过查阅病历获得，并进行电话核实。记录痛风复发距脑梗死起病的间隔时间。

1.4 统计学方法

采用R 4.1.3 软件进行数据分析及作图，符合正态分布的计量资料以均数± 标准差（±s）表示，组间比较选择两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M（P25，P75）] 表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用例数及构成比表示，用卡方检验或Fisher 精确概率检验。采用Kaplan-Meier 法进行痛风复发评估并行Log-rank 检验，采用多因素Cox 比例风险模型评估痛风复发的影响因素。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料的对比

两组的年龄、性别、mRS 评分、饮酒史、高血压病史、2 型糖尿病病史、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否为高尿酸血症、入院是否接受降尿酸治疗相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组基线资料的对比

2.2 两组痛风复发情况的对比

阿司匹林组的痛风复发率为42.1%（40/95），氯吡格雷单药组的痛风复发率为24.3%（33/136），应用Kaplan-Meier 法进行评估，结果显示差异有统计学意义（LogRankP=0.012）。详见图1。曲线提示两组患者从脑梗死发病4 d 以后痛风复发率开始出现明显差别，并随着住院时间的延长差别逐渐增大。

图1 Kaplan-Meier 法比较不同抗栓治疗方案对患者痛风复发的影响

2.3 脑梗死急性期痛风复发的多因素Cox 比例风险模型分析

以脑梗死发病到痛风复发的间隔时间作为时间变量，对年龄、性别、mRS 评分、饮酒史、高血压、糖尿病、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否为高尿酸血症、入院是否接受降尿酸治疗、抗栓治疗方案分别进行单因素分析，结果显示只有抗栓治疗方案对痛风复发的影响具有统计学意义，进一步将抗栓治疗方案与常见的引起痛风复发的因素（饮酒史、eGFR、是否为高尿酸血症、入院是否接受降尿酸治疗）纳入Cox 比例风险模型，校正后结果显示应用阿司匹林治疗显著增加痛风复发风险（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014）。详见表2。

表2 脑梗死急性期痛风复发的COX 比例风险模型

2.4 不同阿司匹林治疗方案对痛风复发的影响

阿司匹林单药治疗患者的痛风复发率为39.0%（16/41），阿司匹林联合氯吡格雷治疗患者的痛风复发率为44.4%（24/54），两组之间相比差异无统计学意义（LogRankP＞0.05）。

2.5 降尿酸治疗对抗栓治疗方案的影响

根据患者是否接受降尿酸治疗（苯溴马隆50 mg/d）进行亚组分析，结果显示未接受降尿酸治疗的亚组中抗栓治疗方案对痛风复发的影响具有统计学意义（HR：1.333，95%CI：1.029 ～1.726，P=0.030），而接受降尿酸治疗的亚组中差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 降尿酸治疗对抗栓治疗方案的影响

3 讨论

虽然全球的痛风负担一直在增加，但临床医师对痛风仍缺乏足够重视，存在诊疗水平参差不齐、患者依从性差、转归不良等情况。脑梗死急性期且既往有痛风病史的患者，由于多种疾病的存在和多重用药，使得痛风的管理更加复杂。阿司匹林作为一种抗栓药物，在脑血管病二级预防中发挥着举足轻重的作用。目前只有一篇研究报道阿司匹林与痛风发作的关系，其观察到连续使用2 d 低剂量阿司匹林（≤325 mg/d）可以显著升高痛风复发风险（OR：1.81，95% CI：1.30 ～2.51）[7]，但近期纳入了506 名患者的回顾性研究发现应用超过1 个月低剂量阿司匹林与SUA 水平或尿酸排泄分数（FEUA）没有显著关系[8]。本研究发现，对于脑梗死发病前未曾服用抗栓药物且既往有痛风病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治疗（低剂量阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷）相较于氯吡格雷单药治疗，显著增加痛风复发风险（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014），且两者的差异在脑梗死发病4 d 后逐渐明显，但阿司匹林单药与双抗之间差异尚无统计学意义。本研究并非反对合理应用阿司匹林单药或双抗治疗，而是提示临床医师需要关注痛风复发的可能性，采取措施预防痛风复发，包括密切监测SUA 变化、非药物性（如患者宣教、食物及水分摄入、体重管理）及药物性干预。

本研究进一步探索降尿酸治疗对于脑梗死急性期痛风复发的保护作用。既往研究发现，联合应用别嘌醇可以起到抵消阿司匹林风险的作用[7]，但是对于亚洲人群，别嘌醇超敏反应综合征的发生率较高，需要进行HLA-B*5801 基因检测。本研究使用的降尿酸药物为苯溴马隆（50 mg/d），总体来讲，未发现早期降尿酸治疗对痛风复发产生显著影响。但亚组分析发现，应用降尿酸治疗的亚组中阿司匹林与氯吡格雷对痛风复发的影响无统计学差异，提示苯溴马隆可能抵消阿司匹林增加的痛风复发风险。本文为回顾性研究，苯溴马隆治疗方案尚不规范，指南推荐应从小剂量起始（如25 mg/d）逐渐加量，并联合水化、碱化尿液治疗，可能进一步降低急性期痛风的复发率。但早期降尿酸治疗与脑梗死预后的关系尚不明确，尿酸同时具有促氧化及抗氧化的双重作用，尿酸的抗氧化作用可能具有脑梗死急性期的神经保护功能[9]，但也有研究指出高尿酸血症是急性脑梗死患者死亡的预测因子[10]。

综上所述，脑梗死急性期且既往有痛风病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治疗相比氯吡格雷单药治疗，痛风复发风险显著增加，通过降尿酸治疗可能抵消阿司匹林增加的痛风复发风险。临床医师不应因此而停止合理使用阿司匹林或双抗方案，但需探索有效降低痛风复发的策略，开展前瞻性研究评估营养学干预及降尿酸治疗等对痛风复发的影响，纳入更合理的降尿酸方案，延长随访时间，同时需要关注早期降尿酸治疗对于脑梗死预后的影响。