补阳还五汤合参芪地黄汤化裁对糖尿病肾病患者氧化应激与血管内皮功能的影响

李 婧,李爱仙

(1. 江苏大学,江苏 镇江 212000;2. 江苏大学附属昆山医院,江苏 昆山 215300)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病较为严重的微血管并发症之一,也是引起肾衰竭的独立风险因素之一。该病早期缺乏特异性表现,后期随着肾小球滤过率逐步降低,将会形成不可逆的肾脏功能损害。因此,尽早治疗对延缓DN病情进展意义重大。氧化应激与DN之间关系密切,过度的氧化应激反应会促进血管内皮细胞凋亡,损害血管内皮功能,促进DN病情进展[1]。目前西医多采用综合对症措施控制血糖、血压,以保护肾脏功能,但仍有部分患者控制不理想。中医认为气阴两虚是DN的基本病机,脾肾亏虚是本病的病理基础,瘀血阻络贯穿DN的始终,因此临床应以益气养阴、活血通络为治法[2]。补阳还五汤具有补气、活血、通络之功效,参芪地黄汤具有益气养阴、滋肾健脾之功效,二者治疗DN可控制血糖、保护肾脏功能,但两种方剂联合化裁应用对机体氧化应激反应、血管内皮功能的影响报道少见。对此本研究观察了补阳还五汤合参芪地黄汤化裁治疗气阴两虚夹瘀型DN的疗效,并探讨其对氧化应激反应和血管内皮功能的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《肾内科学》[3]中的诊断标准,且经临床表现、实验室检查确诊;②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中气阴两虚夹瘀型的诊断标准,症见头晕、神疲乏力、耳鸣、小便频数、口渴喜饮、体型纤瘦、潮热盗汗,心烦不安、失眠,舌下有瘀点或瘀斑,苔薄白,脉弱、沉、细涩;③Mongensen分期为Ⅲ期,在糖尿病有效控制时,仍有持续微量蛋白尿;④年龄41～79岁;⑤糖尿病病程6～12年,DN病程6～24个月;⑥患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①存在心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能障碍者;②原发性高血压、泌尿系统感染、痛风等其他病因所致的尿白蛋白增高者;③系统性红斑狼疮、慢性肾小球肾炎等继发性肾病及服用肾毒性药物者;④Mongensen分期Ⅳ～Ⅴ期者;⑤对本研究用药存在严重药物不良反应者;⑥合并恶性肿瘤、急慢性感染性疾病及酮症酸中毒等糖尿病急性并发症者;⑦精神疾病者;⑧临床资料不全者。

1.3一般资料 按照以上纳入和排除标准,最终入选2021年7月—2022年6月江苏大学附属昆山医院诊治的86例DN患者,按随机平行法将患者分为2组:观察组43例,其中男23例,女20例;年龄41～78(61.4±2.8)岁;DN病程6～23(10.36±2.09)个月。对照组43例,其中男25例,女18例;年龄42～79(61.6±2.7)岁;病程7～24(11.93±2.18)个月。2组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 给予西医常规治疗,包括盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370,规格:0.5 g/片)口服,0.5 g/次,3次/d;盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司,国药准字H20030514,规格:10 mg/片)口服,10 mg/次,1次/d;同步指导患者低脂低蛋白饮食、健康作息、合理运动,并予以调节血脂、抗凝、纠正水电解质紊乱等基础对症治疗。连续治疗12周。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上加用补阳还五汤合参芪地黄汤化裁治疗,组方:生黄芪120 g,熟地、山药各15 g,当归尾、人参各6 g,茯苓、丹皮、山茱萸各9 g,赤芍5 g,地龙、川芎、红花、桃仁各3 g。上述诸药清水500 mL浸泡30 min,大火煮沸后,煎至300 mL,于早晚餐后温服,连续治疗12周。

1.5观察指标

1.5.1肾功能相关指标 收集24 h尿液,混匀后取尿液标本,双缩脲法测定24 h尿蛋白定量(24hUP)、尿微量白蛋白(mALB),计算尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.5.2氧化应激指标 2组分别于治疗前后取空腹状态下外周血,常规离心后取上清液,采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用化学比色法测定丙二醛(MDA)水平,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平,试剂盒均由上海西唐生物科技公司提供。

1.5.3血管内皮功能指标 2组分别于治疗前后取空腹静脉血,应用日本奥林巴斯公司提供的AU1000型全自动生化分析仪,采用放射免疫法检测血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平,试剂盒均由晶美生物工程技术有限公司提供。

1.5.4临床疗效 参考《内科学·肾脏内科分册》[5]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]评定临床疗效,显效:持续的微量蛋白尿消失,血糖平稳,UAER降低>50%,肾小球滤过率升高>10%,或血肌酐恢复正常,中医证候积分减少≥70%;有效:微量蛋白尿明显改善,UAER降低30%～50%,肾小球滤过率升高5%～10%,或血肌酐降低5%～10%,中医证候积分减少40%～69%;无效:未达到上述标准,甚至病情加重。总有效率=(显效+有效)例数/总患者例数×100%。

1.6统计学方法 数据采用SPSS 22.0软件处理。计数资料采用例(%)表示,组间比较用2检验;正态分布计量资料采用表示,组间纳内比较分别采用独立样本t检验及配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组肾功能相关指标比较 2组治疗前24hUP、mALB、UAER比较差异均无统计学意义(P均>0.05);2组治疗后24hUP、mALB、UAER均较治疗前明显降低(P均<0.05),且与同期对照组比较观察组降低更显著(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾病患者治疗前后肾功能相关指标比较

2.22组氧化应激指标比较 2组治疗前各血清氧化应激指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05);2组治疗后血清SOD、GSH-Px水平均较治疗前明显增高(P均<0.05),血清MDA水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),且与同期对照组比较观察组改善更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病患者治疗前后血清氧化应激指标水平比较

2.32组血管内皮功能指标比较 2组治疗前各血管内皮功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05);2组治疗后血清NO水平均较治疗前明显增高(P均<0.05),血清ET-1、VEGF水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),且与同期对照组比较观察组改善更显著(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病患者治疗前后血管内皮功能指标比较

2.42组疗效比较 治疗12周后,观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾病患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

据相关流行病学调查现实,临床约有20%～40%糖尿病患者继发DN,DN是糖尿病主要并发症和死亡原因[7]。DN的病机复杂,是代谢紊乱、细胞因子、氧化应激等共同作用的结果,其中氧化应激损伤及血管内皮功能损伤是DN发生和进展的主要机制之一[8]。分析是由于长期高血糖状态会诱发机体产生大量活性氧,并由此引发氧化应激反应,氧化应激反应物会引起血管内皮细胞凋亡,继而损伤肾小管和肾小球细胞,使肾小球血管通透性下降,从而造成肾小球处于高滤过状态,引发蛋白尿;同时,氧化应激反应会激活体内多种代谢途径,引发脂质过氧化、蛋白质氧化等损伤,最终引起肾脏纤维化,此外,活性氧的代谢产物会损伤肾脏细胞,进一步加重肾脏损伤[9-10]。

中医认为DN是在糖尿病阴虚燥热发病日久基础上,肾气亏耗,致使气阴两虚,气虚使血行无力,阴虚使血行艰涩,致使肾失固摄之功而影响肾脏气化,并由此产生瘀毒等病理产物,邪毒瘀积于肾脏,不但会加重消渴之症,还会瘀阻肾络,使肾失封藏,精微物质不能固摄,引发精微下泄(蛋白尿)[11-12]。DN以气阴两虚为本,血瘀为标,针对因虚致瘀,应以补气养阴为主,活血祛瘀为辅[13]。窦晨辉等[14]研究报道,对DN患者应用益气养阴活血中药治疗8周后UAER显著减少。吴英萍等[15]研究报道,对早期DN患者辅以阴益气化瘀方治疗可降低HbAlc及MDA水平,提高SOD水平,保护肾功能。程冬梅[16]报道,对DN患者予以益气养阴中药治疗可提高NO水平,降低ET-1水平。本研究参考以往研究,结合临床实际采用补阳还五汤合参芪地黄汤治疗DN,方中重用生黄芪,并加用大补元气的人参,发挥强效的益气作用,使气旺血行;山药、茯苓益气健脾,且茯苓可利水渗湿;熟地、丹皮、山茱萸滋阴益肾;当归尾、赤芍、川芎、红花、桃仁均善活血祛瘀;地龙善走窜,可祛瘀通络。全方气阴双补,重用补气药,并与活血药相配伍,使气旺血行以治本,祛瘀通络以治标,且滋阴不碍活血,活血不妨益气养阴,共奏益气养阴、滋肾通络之效。现代药理研究证实,人参、黄芪具有免疫调节作用,可抑制机体氧化应激反应,清除活性氧及自由基,且可改善糖代谢,减轻血糖代谢紊乱所致的肾小球病变[17-18];熟地、山茱萸可提高人体非特异免疫功能,保护肾脏内皮细胞免受炎性因子损伤,可提高组织NO水平,改善血管内皮功能,保护微血管[19-20];当归尾、赤芍可提高肾内血液流速,改善肾脏微循环和肾脏组织的血流灌注,改善肾小球基底膜通透性,减轻肾小球高灌注、高滤过,降低尿蛋白,且可预防肾脏纤维化[21-22]。

本研究结果显示,观察组治疗后24hUP、mALB、UAER、MDA、ET-1、VEGF均低于对照组,SOD、GSH-Px、NO和总有效率均高于对照组。证实补阳还五汤合参芪地黄汤化裁治疗气阴两虚夹瘀型DN可取得更为满意的疗效,益气养阴兼活血通络可改善机体氧化和抗氧化平衡,保护血管内皮功能,拮抗氧化应激对肾脏微血管的氧化损伤,从而保护肾功能。但中药复方作用机制复杂,其具体作用机制尚不明确,组方用药剂量可能对研究结果有一定影响,这些均有待研究探讨。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。