氯吡格雷致中性粒细胞减少症的文献病例分析Δ

窦镜申,张 蕾,夏 凡,朱建国,谢 诚#

(1.苏州大学附属第一医院心血管内科,江苏 苏州 215000; 2.安阳市人民医院药学部,河南 安阳 455099; 3.苏州大学附属第一医院药学部,江苏 苏州 215000)

氯吡格雷为腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂,主要用于动脉粥样硬化血栓形成的防治,与阿司匹林联合应用更是急性冠脉综合征患者双抗血小板治疗的“金标准”[1-2]。在临床研究和上市后报告中发现出血是氯吡格雷最常见的不良反应[3];主要源于对血小板功能的抑制,部分患者还可能同时伴有血小板减少[4-5];但引起中性粒细胞减少症非常罕见[6]。发生中性粒细胞减少症时易合并多种类型的感染,将对患者原发疾病的治疗和整体预后产生不利影响[7]。本研究拟系统检索氯吡格雷致中性粒细胞减少症的病例报道并分析其发生情况和特点,以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准:氯吡格雷致中性粒细胞减少症的病例报道;病例描述相对完整,至少包括患者的性别、年龄和中性粒细胞计数;关联性评估结果为“可能”“很可能”或“肯定”;中文和英文文献。(2)排除标准:重复、综述及基础研究性文献;无法获取原文。

1.2 文献检索策略

以“clopidogrel”“neutropenia”“neutrocytopenia”“leukopenia”和“leukocytopenia”为检索词,检索PubMed、Embase数据库,以“氯吡格雷”“白细胞”和“中性粒细胞”为检索词,检索中国知网、万方数据库和维普数据库。检索时限均为建库至2023年3月。

1.3 方法

详细阅读纳入的病例报道,提取作者姓名和发表年限,患者性别、年龄和原患疾病、氯吡格雷的用法与用量、联合用药、中性粒细胞计数、并发症、临床处置和转归等信息,并利用Excel 2020软件进行统计分析;同时采用Naranjo评分量表[8]对其关联性进行评估,其中≥9分为“肯定”,5～8分为“很可能”,1～4分为“可能”。根据《中性粒细胞减少症诊治中国专家共识》[7],对氯吡格雷所致中性粒细胞减少症进行分型,例如,中性粒细胞计数<0.5×109/L为重度粒细胞减少,即为中性粒细胞缺乏症;中性粒细胞计数<0.2×109/L为严重粒细胞缺乏。

2 结果

2.1 文献筛选结果

检索后共获得文献1 147篇,通过去重、阅读题目、阅读摘要和全文,最终筛选出27篇文献[9-35],包括英文文献16篇[9-12,14-15,19,21-22,26-28,31-33,35],中文文献11篇[13,16-18,20,23-25,29-30,34]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 患者的基本特征

共纳入29例氯吡格雷致中性粒细胞减少症患者,其中男性患者18例(占62.1%),女性患者11例(37.9%);年龄33～90岁,平均(68.1±13.7)岁,其中≥60岁的患者23例(占79.3%),见表1。用药指征主要为冠心病,有24例(占82.8%);合并疾病排序居前3位的为高血压、糖尿病和慢性肾病,分别有12例(占41.4%)、10例(占34.5%)和6例(占20.7%)。

表1 不同年龄段氯吡格雷致中性粒细胞减少症患者的性别分布

2.3 药物使用情况

29例氯吡格雷致中性粒细胞减少症病例中,有23例提及氯吡格雷的用法与用量,均为75 mg,1日1次;26例提及联合用药,使用例数排序居前3位的药物为阿司匹林、阿托伐他汀和美托洛尔,分别有24例(占82.8%)、9例(占31.0%)和7例(占24.1%)。

2.4 中性粒细胞减少症的发生情况及并发症

29例氯吡格雷致中性粒细胞减少症病例均报告了用药后发生中性粒细胞减少症的时间,为用药后2～445 d,其中有19例(占65.5%)发生于用药后30 d内,见表2。氯吡格雷所致中性粒细胞减少症以粒细胞缺乏为主,尤其是严重粒细胞缺乏的患者有17例(占58.6%),见表3。伴发的临床症状以发热为主,共15例(占51.7%);其他还表现为乏力、呼吸困难、咳嗽、咽痛、出血、皮疹、食欲减退和腹部不适等。

表2 氯吡格雷致中性粒细胞减少症的发生时间发布

表3 氯吡格雷致中性粒细胞减少症的分型

2.5 临床处置与转归

29例氯吡格雷致中性粒细胞减少症病例均报告了发生中性粒细胞减少症后的处置措施,主要有停药(28例,占96.6%)、给予升白细胞药物(18例,占62.1%)和给予抗感染药物(13例,占44.8%)等。升白细胞药物中,使用最多的为粒细胞集落刺激因子(G-CSF),共15例(占51.7%)。使用的抗感染药物主要有头孢吡肟、万古霉素、美罗培南和亚胺培南西司他丁等。另有10例患者(占34.5%)因病情需要调整为替格瑞洛(6例,占20.7%)、普拉格雷(2例,占6.9%)和西洛他唑(2例,占6.9%)。经过上述处理,26例患者(占89.7%)的中性粒细胞计数恢复正常,整体预后良好,其中23例报告了中性粒细胞计数恢复时间,为3～90 d;另有3例患者(占10.3%)最终死亡,分别死于败血症、急性呼吸衰竭和心源性休克。

2.6 关联性评价

经Naranjo评分量表评估,29例氯吡格雷致中性粒细胞减少症病例中,“肯定”的有3例(10.3%),“很可能”的有20例(69.0%),“可能”的有6例(20.7%)。

3 讨论

中性粒细胞减少症是外周血中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L的一组综合征[36]。目前发现,药物是其最常见的原因之一,主要涉及抗肿瘤药物、非甾体抗炎药和抗菌药物等[7]。文献报道,氯吡格雷与中性粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症均有显著联系[37];且有研究结果显示,氯吡格雷致中性粒细胞减少症的发生率为0.04%～0.10%[38]。

噻氯匹定作为首个噻吩吡啶类ADP受体抑制剂,其中性粒细胞减少症的发生机制主要是直接损伤造血干细胞或干扰粒细胞增殖周期而导致粒细胞生成障碍,引起粒细胞缺乏,且影响造血干细胞在骨髓中增殖,而中性粒细胞的减少程度与药物剂量无关[39]。氯吡格雷和普拉格雷同样属于噻吩吡啶类ADP受体抑制剂,体外研究结果显示,氯吡格雷和普拉格雷可在中性粒细胞中经髓过氧化物酶作用后导致线粒体损伤,线粒体细胞色素C丢失,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9,最终导致中性粒细胞凋亡[40]。

本研究纳入的氯吡格雷致中性粒细胞减少症患者以老年、男性及冠心病患者居多,可能与心血管疾病的危险因素及氯吡格雷的适用人群有关[41]。29例患者的中性粒细胞减少症发生时间跨度较大,最短为用药后2 d,最长为用药后445 d,但主要集中在用药后30 d内,且多数表现为严重粒细胞缺乏,并可伴有发热等其他症状,与赵明等[42]的研究结果类似。提示临床在应用氯吡格雷期间应监测血常规,尤其是用药初期,同时密切关注有无相关并发症。

药物引起的中性粒细胞减少症通常在可疑药物减量或停用后即可逆转,但也有患者出现持续的中性粒细胞减少[43-44]。G-CSF是治疗中性粒细胞减少症的首选药物,对于大多数患者,建议从低剂量开始,逐渐增加剂量,以获得良好的反应[7]。此外,有研究结果显示,利可君对药物导致的轻中度中性粒细胞减少有明显的改善作用,不良反应罕见[45]。如患者出现粒细胞缺乏伴发热,则应在危险分层和耐药危险因素评估后尽快使用抗菌药物进行初始经验性治疗,首选具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物[46]。本研究纳入的29例患者经上述处理后,绝大多数患者的中性粒细胞计数恢复正常,且发热和感染等并发症也得到有效控制,整体预后良好。此外,笔者发现,对于需要双联抗血小板治疗的患者,结合氯吡格雷致中性粒细胞减少症的发生机制和本研究所纳入的病例来看,将氯吡格雷转换为非噻吩吡啶类的替格瑞洛和西洛他唑是较为合适的选择。

综上所述,中性粒细胞减少症是氯吡格雷罕见的不良反应,多发生于用药后30 d内,并以粒细胞缺乏居多,可伴发热并继发感染。临床在应用氯吡格雷初期应加强监测血常规,一旦发现中性粒细胞减少应及时停药或调整为替格瑞洛,必要时可予以G-CSF和广谱抗菌药物治疗。