基于FAERS 数据库对瑞波西利不良事件的信号检测与分析

孙彩红 ，李文凤，梁瑜，李晓，崔萌纳，江凯，全香花*

1.青岛大学附属医院 药学部，山东 青岛 266003

2.延边大学 药学院，吉林 延吉 133002

3.青岛大学附属医院 乳腺病诊疗中心，山东 青岛 266003

内分泌治疗是激素受体阳性（HR）、人表皮生长因子受体2 阴性（HER2）乳腺癌的重要治疗方式，然而有的患者在初始内分泌治疗就不敏感，还有患者在治疗一段时间后会产生耐药性[1]。这些患者预后较差，需要新的治疗方法，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是一个重要的治疗策略，两者联合疗效显著。瑞波西利是目前唯一一个能使患者在绝经前/绝经后总生存期均获益的CDK4/6 抑制剂，在2017 年3 月13日，瑞波西利获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并于2023 年1 月19 日又获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为HR＋/HER2-乳腺癌患者带来新治疗选择。

瑞波西利的不良反应在国内外陆续被报道，但因上市时间较短，真实世界研究数据有限，临床安全性还需要进一步评估。本研究通过检索美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中的数据，对瑞波西利药物不良事件（ADE）进行信号挖掘并分析，为该药临床安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

OpenVigil 2.1 是一个在药物警戒研究中被广泛应用的工具，其可在线进行数据挖掘和数据分析[2]。本研究通过OpenVigil 2.1 工具检索FAERS 数据库中的数据，限定时间为2017 年3 月13 日（上市时间）—2023 年3 月31 日，目标药物名称限定为“Kisqali（商品名）”和“Ribociclib（通用名）”，获取首要怀疑药物（PS）为瑞波西利ADE 报告数据。

1.2 方法

1.2.1 数据标准化 根据《监管活动医学词典》去标准和汉译ADE 首选术语（PT），合并同一个PT的ADE 报告，并将这些PT 按照系统器官（SOC）进行分类整理。

1.2.2 数据筛选与统计分析 报告比值比法（ROR）通过比例失衡测量四格表进行计算，见表1，其灵敏度高，能消除大量偏倚，但特异性相对较低，假阳性出现几率大；贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）在考虑比例失衡的同时，还应用贝叶斯定律，通过计算信息成分成确定药品与ADR 的信号强弱，使ADE 信号检测结果更加稳定，特异性更高，在早期回顾性ADE 信号挖掘研究中应用广泛[3]。但该方法易忽略其他信息，容易增加后期信号验证工作。本研究为了减少由单个算法产生的偏差，将2 种方法联用，具体公式见表2。根据表2中的准则进行筛选PT，只有在同时满足2 种算法的标准时才会产生1 个ADE 信号。最后为了减少并消除“适应证偏倚”，需删除与药品适应证相关的PT，确定最终分析的ADE 信号。

表1 比例失衡测量四格表Table 1 Proportion imbalance measurement four-cell table

表2 ROR 法与BCPNN 法公式Table 2 Formulas of ROR and BCPNN

2 结果

2.1 ADE 报告基本情况

共检索到瑞波西利为PS 的ADE 报告30 999份。本研究共挖掘出与瑞波西利相关的371 个ADE信号，涉及11 036 份ADE 报告，见表3。ADE 信号以女性（29 569 例，95.4%）和41 岁以上（14 653例，47.3%）的患者居多；ADE 信号较多在美国（6 170 例，20%）、欧洲（7 356 例，23.7%）等国家上报；亚洲国家，如中国（11 例，0.04%）、日本（3例，0.01%）上报数较少。ADE 信号共涉及23 个SOC，在各类检查SOC、血液及淋巴系统疾病SOC、全身性疾病及给药部位各种反应、良性及恶性及性质不明的肿瘤SOC、呼吸系统及胸及纵膈疾病SOC等分布广泛，见表4。

表3 基本信息Table 3 Basic information

表4 SOC 分类结果Table 4 Results of SOC classification

2.2 ADE 风险信号分析

由于恶性肿瘤本身具有局部浸润和远处转移的特点，因此无法判断肿瘤转移、疾病进展和治疗改变等良性及恶性等性质不明的肿瘤SOC 的ADE信号是否与瑞波西利存在必然联系。此外，筛选并排除产品问题、各类损伤、中毒及手术并发证等与用药无关的信号后，根据发病率和信号强度对ADE信号进行排序，前20 位的PT 如表5 所示。由表可见，中性粒细胞减少症、白细胞计数降低、脱发、食欲减退、便秘等信号发生频次较高。

表5 发生频次排名前20 位的PTTable 5 Top 20 PT with frequency

采用ROR 法和BCPNN 法对报告例数排名前100 位（9 226 个，占总ADE 的83.6%）的ADE 进行检测，如表6 所示，共有66 个可疑信号生成，包含28 个说明书中未提及的可疑信号。这些ADE 在各类检查、血液及淋巴系统疾病、全身疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病等14 类SOC内均有所分布。说明书提及的中性粒细胞减少症、白细胞减少症、心电图QT 间期延长、白癜风等ADE表现出强信号，除此之外，说明书未收录的ADE 如大红细胞症、丹毒、日光性雀斑样痣、免疫功能降低等也表现出较强的信号。

表6 瑞波西利不良反应风险信号强度检测结果Table 6 Detection results of signal intensity of adverse reaction risk of ribociclib

3 讨论

瑞波西利能选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。瑞波西利也是目前唯一一个使患者在绝经前和绝经后总生存期均有所获益的CDK4/6 抑制剂，该药可以与芳香化酶抑制剂或氟维司群联用，作为乳腺癌患者的初始内分泌治疗或者疾病进展后的的内分泌治疗。其能有效延长患者的无进展生存期和总生存期，使患者有更好的健康生活质量结局[4]。在医疗负担支出方面，有研究显示，与其它CDK4/6 抑制剂相比，瑞波西利因ADE 造成的医疗负担更少[5]，患者的住院费用及门诊费用相对更低[6]，为真实世界患者带来了更低的成本选择。此外，其能逆转乳腺癌内脏危象[7]，在脑转移患者中也疗效显著[8]。近年来，瑞波西利在髓母细胞瘤[9]、宫颈癌[10]、卵巢癌[11]等也有相关研究。随着瑞波西利在中国的获批上市，临床使用率也越来越高。因此，挖掘瑞波西利的ADE 信号不仅对评估药物的安全性至关重要，还可平衡临床治疗方案的风险与获益，故本研究基于FAERS 的数据对瑞波西利的ADE 进行了挖掘与分析。

截止到2023 年3 月31 日，共收集到瑞波西利11 036 份ADE。其中美国、欧洲较多，占43.7%，我国报道的例数相对较少，占比0.04%。这可能与FAERS 数据库开发、药物原产地、药物上市时间、药物使用频率以及人种差异有关。在ADE 信号所累及的23 个SOC 中，信号数及报告数较多的各类检查SOC、血液及淋巴系统疾病SOC、全身性疾病及给药部位各种反应SOC 与说明书的描述一致。

在各种检查SOC 中，信号数和报告数均居首位，远高于其他SOC，报告数较多的ADE 信号有白细胞计数降低（ROR＝13.43，IC＝3.66）、心电图QT 间期延长（ROR＝16.1，IC＝3.95）、中性粒细胞计数降低（ROR＝13.53，3.72）。在1 项III 期临床试验（MONALEESA-2）[12]中发现，瑞波西利发生中性粒细胞减少和白细胞减少的的发生率分别为76.9%、32.9%。然而这种骨髓抑制与化疗药物的血液毒性不同，瑞波西利通过抑制细胞周期产生的骨髓抑制是可逆且短暂的，在停药后即可恢复，甚至边服药边回升，且不会发展成中性粒细胞减少伴发热[13]。但骨髓抑制严重程度会影响药物使用剂量，剂量减少后可能对药物疗效产生影响，不能使患者得到最大获益。故提示临床医生和药师在患者服用药物期间应嘱托患者按时复查血常规，出现ADE 时应及时对症治疗，必要时减量或停药。QT 间期延长可能会引起室性心动过速，导致心房颤动，危及生命。在用瑞波西利的第1 周期，0.9%的患者会因QT间期延长而调整剂量或停药，在实际应用中也有相关案例报道[14]。若与CYP3A4 强抑制剂和诱导剂、石榴和葡萄柚（包括果汁）等联用能增加瑞波西利浓度的物质联用，会加重心脏毒性，应严格避免。若患者出现头晕、心悸等非特异性症状，应及时减量或停药并对症治疗。此外，瑞波西利在临床使用中除与CYP3A4强抑制剂和诱导剂联用引发心脏毒性外，其与辛伐他汀联用会诱导横纹肌溶解症[15]、与二甲双胍联用使后者血浆浓度升高造成严重乳酸酸中毒伴急性呼吸衰竭[16]，故在临床给药时应避免与此类药品联用。

在血液及淋巴系统疾病SOC，挖掘到的ADE信号除中性粒细胞减少症（ROR＝14.89，IC＝3.78）、白细胞减少症（ROR＝11.93，IC＝3.53）外。还挖掘到血小板减少症（ROR＝3.21，IC＝1.67）、大红细胞症（ROR＝22.53，IC＝4.47）的ADE 信号。有研究曾报道瑞波西利会引起血小板功能障碍，甚至有出血倾向[17]，临床需充分关注。大红细胞症虽在说明书中未提及，但信号强度较高，与瑞波西利关联性强，临床工作者应重点监测患者相关指标，按需补充叶酸、维生素B12等。此外，FDA曾黑盒警告CDK4/6 抑制剂的血栓风险[18]，本研究亦挖掘到腔静脉血栓（ROR＝6.83，IC＝2.76）的ADE 信号。在1 项随机III 期试验（MONALEESA-7）[19]中，瑞波西利静脉血栓率达2.7%，在真实世界中血栓形成率更高，达8.3%[20]。故在临床使用中更需重视此类风险，及时对症治疗，避免发生更严重的后果。

有关呼吸系统、胸及纵隔疾病SOC 相关风险信号，欧盟和FDA 发出警示CDK4/6 抑制剂会引起间质性肺炎，虽发生率低，但其危险性较高，有的甚至出现了死亡案件[21]。本研究中亦挖掘到肺部炎症（ROR＝1.61，IC＝2.91）的ADE 风险信号。瑞波西利实际应用中，有研究报道患者用药后产生急性胸痛、呼吸急促，排除放射性肺炎、菌群感染后确诊间质性肺炎，随后进行泼尼龙类固醇激素治疗（1.5 mg/kg），1 周后有所改善，并永久停药[22]。瑞波西利肺毒性与其他CDK4/6 抑制剂相比，发生比例相对较低，占15.4%，在用药后1 周～15 个月均有可能发生[23]。因此临床工作者应重点监测咳嗽、呼吸困难等与肺毒性相关的症状，根据严重程度及时调整剂量或停药，并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。

临床前研究表明瑞波西利能使已经存在的免疫反应激活，对HR＋乳腺癌患者的外周先天性和适应性免疫反应有显著影响[24]。但在实际应用中发现瑞波西利会导致患者免疫反应降低，如引起广泛白癜风样病变[25]。患者首先出现弥漫性红斑-水疱性皮疹，随后演变成白癜风，它是一种自身免疫性皮肤病，起源于表皮功能性黑色素细胞的丧失，导致皮肤区域性色素减退。本研究亦挖掘到白癜风（ROR＝13.34，IC＝3.72）的ADE 信号。此外，还有瑞波西利引发多形性红斑、光敏性红斑、灰样皮肤病、Stevens-Johnson 综合征等皮肤及皮下组织类疾病的报道[26]。这类ADE 会降低患者的生活质量，影响治疗依从性，发生频率和严重程度影响临床获益，甚至危及患者生命。因此，若出现此类ADE，应进行皮肤病学评估、及时激素治疗并停药，密切随访。

在心脏器官系统，除了说明书上提及的QT 间期延长外，在瑞波西利实际应用中还发现，其会引起永久性二度II 型房室传导阻滞[27]。本研究也挖掘到窦性心律失常（ROR＝18.08，IC＝4.15）的ADE信号，虽ADE 信号报告例数较少，但信号较强，与瑞波西利相关性强。故在瑞波西利临床使用中，应积极、有效地监测患者的心脏功能变化，避免发生更严重的ADE。在真实世界中发现瑞波西利还能引起血肌酐升高、转氨酶升高、急性肾损伤[14,28]。本研究亦挖掘到相关ADE 信号，故临床工作者要提醒患者定期查肝肾功能，早发现早治疗；培养良好的生活习惯，如不熬夜、营养均衡、适量运动等。

本研究对FAERS 数据库中上报的瑞波西利的相关ADE 进行分析，采用ROR 法和BCPNN 法进行信号挖掘，预测其ADE 风险信号，所得数据与现行说明书基本一致，进一步验证本研究的可靠性，为临床用药评估及药物风险管控提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突