APP下载

乳酸影响记忆的神经机制

2023-11-23赵晓璇李新旺

生物化学与生物物理进展 2023年11期
关键词:星形胶质乳酸

张 琪 赵晓璇 李新旺*

(1)首都师范大学心理学院,北京 100048;2)沧州师范学院教育系,沧州 061016)

乳酸是一种羧酸,分子式是C3H6O3。1808 年Berzelius第一次在鹿运动后的肌肉发现乳酸,随后的100年中人们认识到乳酸可以为肌肉收缩提供能量,并且乳酸的积累可以导致肌肉疲劳,在20 世纪80 年代人们认识到乳酸是糖酵解的终产物,糖酵解途径阐明,进一步解释了葡萄糖到乳酸的整个能量转变[1-2]。在过去的研究中,乳酸一直被认为是不受欢迎的代谢副产品。近年来,许多研究证明,乳酸在中枢神经系统能量代谢系统和信号传递中发挥重要的作用[3]。

2011 年Suzuki 等[4]发现了乳酸与学习和记忆的关系,他们证明了长时记忆的形成和长时程增强的维持依赖于乳酸和乳酸转运,之后才有越来越多的实验研究乳酸在学习和记忆中的作用,以及相应的分子机制和治疗策略。一方面,在1994 年Pellerin等[5]提出“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭(astrocyte-neuron lactate shuttle,ANLS) 假 说”,认为乳酸可以作为能量底物为神经元提供能量,其后大量的实验围绕着乳酸作为能量底物进行研究,证明乳酸在大脑的能量代谢中发挥重要作用[6-7]。记忆过程中需要谷氨酸和γ-氨基丁酸等神经递质的调控神经元中相应的离子通道开放、也需要离子内流产生突触后电位、离子浓度恢复到稳态等,这都需要消耗大量的能量[8-9],并且能量代谢受损会导致与记忆相关的神经退行性疾病的产生,例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)[10],因此,乳酸作为一种能量底物可以为神经元提供能量进而影响记忆。另一方面,乳酸可以影响信号通路。首先乳酸可以直接作用于乳酸受体,其次乳酸也可以间接促进神经发生,增强N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)的活性促进突触可塑性和即刻早期基因的表达,促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,这些过程都会对记忆产生影响。

本文将从乳酸产生对记忆的影响、不同神经递质调控乳酸的产生对记忆的影响、乳酸影响记忆的神经机制等方面阐述乳酸和记忆之间的关系,旨在进一步为乳酸在记忆中作用和乳酸在神经系统中作用的研究提供新的思路。

1 乳酸对记忆的影响

1.1 乳酸的产生对记忆的影响

乳酸在星形胶质细胞中通过有氧糖酵解和糖原分解产生乳酸(图1①)。有氧糖酵解(aerobic glycolysis,AG)产生乳酸,星形胶质细胞通过葡萄糖转运体1(glucose transporter 1,GLUT-1)和胰岛素敏感性葡萄糖转运体4(glucose transporter 4,GLUT-4)从毛细血管中吸收葡萄糖。在己糖激酶的作用下生成葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G-6-P),G-6-P 在磷酸葡萄糖异构酶和丙酮酸激酶M2 型的作用下经过一系列的反应生成丙酮酸,然后在乳酸脱氢酶5 (lactate dehydrogenase 5,LDH5)的作用下生成乳酸[11]。在空间记忆任务中,抑制有氧糖酵解,减少脑中丙酮酸向乳酸的转化,会破坏小鼠空间记忆任务的获得,但对已经建立的记忆检索没有影响[12]。脑糖原分解产生乳酸。脑糖原主要定位于星形胶质细胞,星形胶质细胞吸收葡萄糖后,在己糖激酶的作用下生成G-6-P,G-6-P在糖原合成酶的作用下经过一系列的反应生成糖原,之后糖原在糖原磷酸化酶的作用下经过一系列的反应生成乳酸[13-14]。抑制糖原分解产生的乳酸会损害空间工作记忆获得[15]、恐惧记忆的巩固[4]、可卡因诱导的成瘾记忆的获得和再巩固[16]。

Fig.1 Lactate affects memory mechanism——energy substrate图1 乳酸影响记忆的机制——能量底物

1.2 乳酸的转运对记忆的影响

单羧酸转运蛋白是哺乳动物细胞膜上一类重要的跨膜转运蛋白,负责乳酸、短链脂肪酸等单羧酸类化合物的跨膜转运,人类有4种单羧酸转运蛋白(MCT1~4)。单羧酸转运蛋白1(monocarborxylat transporter 1, MCT1) 和 单 羧 酸 转 运 蛋 白4(monocarborxylat transporter 4,MCT4)在星形胶质细胞中选择性表达,单羧酸转运蛋白2(monocarborxylat transporter 2,MCT2)在神经元中选择性表达[17],乳酸可以通过MCT1 和MCT4从星形胶质细胞内释放到细胞外,然后通过MCT2进入到神经元中[5]。在恐惧记忆训练后24 h 和72 h,背侧海马中的MCT4、MCT1、乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)和B 的表达显著提高。Suzuki 等[4]在恐惧记忆训练前向大鼠海马注射反义寡脱氧核苷酸MCT1-ODN 或MCT4-ODN、MCT2-ODN,分别抑制MCT1、MCT4 和MCT2在海马中的表达,损害了恐惧记忆的巩固即长时记忆的形成。抑制MCT1和MCT4表达所造成的记忆损伤可以通过注射乳酸所挽救,但是抑制MCT2表达所造成的记忆损伤并不能被挽救[4]。当MCT1和MCT4表达被抑制时,注射的乳酸能通过MCT2进入神经元,抑制MCT2乳酸则不能进入神经元,这说明乳酸进入神经元对记忆的形成十分重要[4,18]。

1.3 不同的神经递质调控乳酸的产生对记忆的影响

阿片类成瘾药物通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)释放糖皮质激素[19],通过激活星形胶质细胞糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)进而影响乳酸的释放。在细胞培养实验中,相比于GR敲除的星形胶质细胞而言,在正常含有GR 的星形胶质细胞中,地塞米松(GR 激动剂)可以通过激活GR 上调细胞代谢相关基因的表达(包括调节糖原分解的基因(Pdk4、Sult1a1、Map3k6、Nt5c3),葡萄糖转运蛋白 基 因(Slc2a1、Sgk3)、 谷 氨 酸 摄 取 基 因(Slc7a11))增加星形胶质细胞对葡萄糖的摄取,促进糖原分解,增加乳酸的释放,为神经元提供营养支持,调节神经元可塑性和兴奋性,提高吗啡奖赏敏感性,从而促进吗啡诱导的成瘾记忆的形成[20-21]。

在星形胶质细胞原代培养中,去甲肾上腺素可以促进糖原分解,在星形胶质细胞中,去甲肾上腺素激活β2 肾上腺受体(β2 receptor,β2AR)通过激动型G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)-环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP) -蛋 白 激 酶A (protein kinase A,PKA)通路促进糖原分解[22]。去甲肾上腺素也可以通过上调葡萄糖转运体活性[23],来增加星形胶质细胞葡萄糖的摄取,葡萄糖在星形胶质细胞中通过有氧糖酵解和糖原分解,从而增加乳酸的产生。在大鼠的恐惧训练中,利用病毒特异性敲除海马星形胶质细胞中β2AR 会导致记忆受损[24],利用微透析技术检测到背侧海马乳酸含量的增加可以被β2AR 选择性拮抗剂ICI118551 所消除,福莫特罗作为β2AR 的激动剂可以通过激动β2AR 促进记忆,服用糖原磷酸化酶抑制剂(1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol,DAB)抑制乳酸的产生,会减弱福莫特罗诱导的记忆促进作用。实时定量聚合酶链式反应分析表明,相比于敲除β2AR的小鼠,福莫特罗可以使野生型小鼠海马中与乳酸转运有关的MCT1、MCT4 和与乳酸产生有关的LDHA 表达上升,并且海马内乳酸含量增加;进一步体外实验表明,β2AR 激活后可以通过激动型GPCRs-PKA 通路磷酸化cAMP 效应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)调节星形胶质细胞MCT1的表达,或者通过β抑制蛋白1/丝裂原活化蛋白激酶/缺氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α) 三 元 复 合 物 调 控MCT4和LDHA的表达[25]。

2 乳酸影响记忆的机制——能量底物

2.1 星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭影响记忆

乳酸在星形胶质细胞产生之后,通过MCT1和MCT4 从星形胶质细胞内释放到细胞外,通过MCT2 进入到神经元中,在神经元中乳酸脱氢酶1(lactate dehydrogenase,LDH1)[11]的作用下转化为丙酮酸, 进入线粒体进行三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA),氧化磷酸化产生32~36 个腺嘌呤核苷三磷酸 (adenosine triphosphate,ATP),为神经元提供能量(图1②),利用基因编码的荧光共振能量转移乳酸传感器Laconic 结合双光子显微镜技术证实了小鼠大脑中的星形胶质细胞和神经元存在乳酸梯度[26]。长时记忆通常需要形成新的蛋白质,mRNA 转录后可以翻译成蛋白质,哺乳动物的mRNA 的合成就需要大脑20%的ATP。在大鼠恐惧记忆训练2 h 后,海马中的翻译表面感应(surface sensing of translation,SUNSET)增加,表明mRNA 的翻译增加,抑制糖原分解产生乳酸,SUNSET增加会被阻止,这种阻止可以通过注射乳酸所逆转,这说明乳酸对于蛋白质合成是必需的[18]。丙酮酸是TCA循环的能量底物,乳酸通过乳酸脱氢酶转化成丙酮酸,所以直接注射丙酮酸也可以为神经元提供能量,它可以通过MCT2被转运到神经元中。在恐惧记忆中,乳酸和丙酮酸可以挽救抑制乳酸产生和MCT1-ODN、MCT4-ODN 导致的记忆巩固的损害[18],在这个过程中,丙酮酸所起的作用同乳酸作为能量底物的作用是一致的。但在成瘾记忆获得过程中,抑制乳酸产生所造成的记忆障碍,不能被注射丙酮酸所挽救,这说明在成瘾记忆获得期间乳酸不仅提供能量,同时可能通过影响信号通路起作用[16],所以在恐惧记忆中乳酸作为能量底物十分重要,乳酸在成瘾记忆和恐惧记忆中可能发挥不同的作用。

2.2 乳酸影响少突胶质细胞进而影响记忆

少突胶质细胞(oligodendrocyte,OL)可以合成髓鞘以及支持髓鞘化的轴突的存活,它可以通过用髓鞘包裹轴突来促进动作电位的快速转导,因此OL对记忆十分重要[27]。OL中的乳酸有两种来源,一种是星形胶质细胞中糖原分解和有氧糖酵解产生的乳酸转运到OL,pH 成像(pH imaging)显示大鼠的小脑和胼胝体的OL 通过MCT1 摄取乳酸,乳酸可以支持OL的发育和髓鞘形成,在低葡萄糖导致的能量减少的情况下,OL 细胞的数量和髓鞘形成会减少,当提供外源性乳酸时,上述髓鞘减少的现象得到改善,这说明乳酸可以作为能量底物为OL 提供能量[28-29]。在中枢神经系统中,髓鞘再生需要少突胶质祖细胞(oligodendrocyte progenitor cells,OPC)的增殖,最终分化为成熟的OL 形成髓鞘结构,当阻止学习诱导的少突胶质细胞的增加,会损害了空间记忆巩固,情境恐惧记忆[30],糖原分解产生的乳酸可以通过促进细胞培养中OPC 的细胞周期速率和分化从而有助于体内髓鞘再生[31],提示乳酸对治疗脱髓鞘化疾病十分重要。OL 本身可以通过GLUT-1 吸收葡萄糖,进行有氧糖酵解产生乳酸。OL 比神经元消耗更多的乳酸,乳酸可以在OL中转化为丙酮酸,进而变成乙酰辅酶A,用于脂质合成产生髓磷脂,这有利于髓鞘的形成[32]。在髓鞘形成后的OL,线粒体功能降低不会干扰少突胶质细胞的存活,有氧糖酵解产生的ATP 可以支持OL 的存活[33],这个过程受到OL 中的NMDAR 控制,OL 中NMDAR 失活会破坏神经元轴突的能量代谢,NMDAR对轴突谷氨酸释放作出反应,作为增加轴突电活动和能量需求的标志,会增强GLUT-1在OL的表达,增加葡萄糖的摄取,增加OL 糖酵解产生乳酸,乳酸再通过MCT1 转运到神经元,为神经元提供能量保护轴突的存活[34](图1③)。在这个过程中MCT1对于乳酸到轴突的穿梭十分重要,随着年龄的增长,MCT1表达缺失会导致轴突变性和髓鞘形成减少,OL 中MCT1 的减少可能会增加神经退行性疾病中轴突变性和萎缩的风险,从而损害记忆[35]。

3 乳酸影响记忆机制——作用于信号通路

3.1 乳酸直接作用于信号通路

细胞膜上存在一类G蛋白偶联受体,因其内源性配体均为能量代谢过程中生成的羟基羧酸类中间代谢物,被统称为羟基羧酸(hydroxy-carboxylic acid, HCA) 受 体, 其 中 羟 基 羧 酸 受 体1(hydroxy-carboxylic acid receptor,HCAR1) 是 乳酸受体[36],乳酸可以特异性激活HCAR1传递信号信息[37]。该受体主要集中在海马和小脑的神经元突触后膜,但在星形胶质细胞和血管内皮细胞中也存在,这就形成了巨大HCAR1网络。HCAR1在向大脑供血的血管周围和沿脑内微血管高度表达,乳酸通过HCAR1,增加大脑血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达和血管生成。VEGF可以刺激血管生成,血管生成可以改善大脑功能[38],VEGF 还能够促进神经发生和突触功能[39]。VEGF增加可以促进记忆,VEGF减少则损害记忆[40-42]。相比于HCAR1 敲除小鼠,野生型小鼠运动过程中产生的乳酸和腹腔注射的乳酸跨越血脑屏障,通过MCT2进入海马,使海马中VEGF表达增加。乳酸通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路和蛋白激酶C通路(protein kinase C,PKC)磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal regulated kinase 1/2,ERK1/2)增加VEGF 的表达[43](图2①)。因此,乳酸可能通过HCAR1 促进大脑VEGF 的表达,从而促进记忆。

3.2 乳酸间接作用于信号通路

3.2.1 乳酸通过诱导神经发生影响记忆

成年哺乳动物神经发生主要在大脑的两个神经源性区域, 即侧脑室外侧壁的脑室下区(subventricular zone,SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranular zone,SGZ)[44]。成年神经发生能调节学习和记忆的特定方面,尤其是成年海马齿状体回(DG)神经发生的对于学习和记忆是至关重要,可以改善记忆获取、形成和维持[45-46],例如可以促进空间记忆,促进反转任务学习[47-48]。乳酸可以通过增加新生成熟神经元存活的数量诱导海马神经发生的增加,这种诱导是依赖于MCT[49]。神经干细胞(neural stem cell,NSC)和神经前体细胞(neural progenitor cell,NPC)是一类能够能自我更新的增殖性的细胞,是具有多潜能的细胞,能分化为中枢神经系统的不同神经外胚层谱系,在神经发育的过程中起到非常重要的作用[50]。体内研究表明乳酸并不影响NPC 的细胞增殖或神经细胞分化的增加;但是在一项体外研究中,乳酸可能通过刺激与增殖调控相关的ERK1/2或PI3K/Akt 通路,诱导SGZ 的NPC 增殖,但对SVZ 的NPC 无反应[51]。另一项研究表明,乳酸积累会损害成年神经发生,乳酸水平升高刺激海马NSC 异常增殖,最终导致海马NSC 耗竭,减少新生神经元,导致认知功能受损。内皮细胞中的磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphate and tension homology deleted on chromsometen, PTEN) -PI3K/Akt通路通过上调MCT1增强乳酸在大脑内皮细胞的转运,内皮细胞中PTEN缺失或MCT1的破坏都会导致乳酸的积累,导致成年海马神经发生和认知功能受损[52](图2②)。综上所述,乳酸对神经发生的影响出现不一致的结果,这可能与乳酸的浓度有关以及研究方法有关[53]。因此乳酸与神经发生之间关系及其相关机制对记忆的影响需要进一步的研究。

3.2.2 乳酸通过加强NMDAR活性促进突触可塑性和即刻早期基因的表达影响记忆

乳酸可以间接增强NMDAR 的活性,细胞外L-乳酸通过MCT2转运到神经元中,在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)和乳酸脱氢酶作用下生成丙酮酸和还原型辅 酶 I (nicotinamide adenine dinucleotide,NADH),NADH 的增加提高细胞内还原水平,激活NMDARs-NR2B 亚基,增强NMDAR 的活性,导致钙离子内流增多[54-55]。

一方面,Ca2+与钙调蛋白结合从而激活腺苷酸环化酶和钙调素依赖蛋白激酶II(CaMK II),引起含有GluA1 亚基的AMPA 受体向突触后膜上迁移,突触后电位增强,诱导长时程增强(long-term potentiation,LTP)的产生[56]。LTP 和长时程抑制(long-term depression,LTD)是突触可塑性重要的神经机制。突触可塑性是指神经元之间连接强度的可调节性,对长时记忆的形成和维持十分重要。LTP和LTD都可以存储信息,LTP通常伴随较大的突触和树突棘,通过高频刺激进行诱导,引起突触效能长期增强,而LTD 往往伴随较小的突触和树突棘,引起突触连接减弱[57]。在恐惧记忆中,在正常情况下利用高频强直刺激可以诱导海马CA1区schaffer 侧枝区LTP,但是在抑制乳酸产生后,强直刺激只能在最初的时候有突触增强的效果,这种增强在75 min 迅速衰减至基线。这说明注射乳酸的减少不会阻断LTP的诱导但是会阻断LTP的维持,从而损害长时记忆的形成和巩固,注射L-乳酸后可以逆转对LTP的阻断作用,恢复恐惧记忆的巩固[4]。这说明乳酸对LTP的维持和长时记忆的形成和巩固十分重要。

另外一方面,钙离子的内流,会使一些蛋白激酶持续激活,引起多种基因的转录和蛋白质合成,尤其是即刻早期基因(immediate early genes,IEGs)的表达[56]。IEGs 是一类对刺激产生快速和瞬时响应的基因,这些基因在学习记忆过程中起着至关重要的作用[58]。细胞骨架活性调节蛋白(activity regulated cytoskeleton protein,Arc)是多种形式的学习和记忆所必需的[59]。NMDAR 的激活、细胞内Ca2+的升高及cAMP/PKA信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)级联反应的激活会影响Arc 的转录,Arc 的持续翻译对稳定LTP 的形成十分重要[60],研究表明Arc基因敲除的小鼠,其LTP维持受损,损害长时记忆,这表明Arc是形成长时记忆所必需的[61]。在抑制性回避实验中,抑制海马内乳酸的产生,导致Arc的表达受损,损害了恐惧记忆的巩固,即影响了长时记忆的形成[4],因此在恐惧记忆巩固中乳酸对Arc的表达十分重要。早期生长反应因子1,又被称为ZIF268,是一种可以编码锌指结构的转录因子,当各种刺激信号传入海马后,激活神经元上的NMDAR,细胞内Ca2+升高,依次激活PKC 和CaMK II 等分子,使MAPK 发生磷酸化,进而激活MAPK/ERK 通路,使下游的转录激活因子Elk-1 和CREB 磷酸化,分别与血清反应元件SRE 和cAMP 反应元件CRE 结合,从而调控ZIF268 的转录[56],在突触可塑性和记忆的巩固以及LTP 的诱导和学习过程中都伴随着ZIF268 表达的增加,ZIF268 的表达是长期记忆形成必不可少的条件之一[58](图2③)。在可卡因诱导的成瘾记忆中,抑制基底外侧杏仁核乳酸产生,可以通过阻断ZIF268 表达破坏可卡因成瘾记忆获得,注射乳酸可以通过挽救ZIF268 的表达从而挽救成瘾记忆的获得,因此在成瘾记忆获得中乳酸对于ZIF268 的表达十分重要[16]。但是当长期腹腔乳酸给药(8 周),会使得脑内乳酸的含量维持在基线的2倍水平,抑制学习记忆功能,降低突触可塑性相关基因和蛋白质表达,导致c-Fos、Arc、ZIF268、突触后致密蛋白95(postsynaptic density protein-95,PSD-95)、pCREB 的表达明显下降[62]。

3.2.3 乳酸通过促进BDNF的表达影响记忆

神经营养因子是一类内源性、小型的分泌蛋白,具有促进神经元存活和分化及调节突触生长和发育的功能。所有神经营养因子中,BDNF在脑中分布最广,并高表达于对学习记忆起重要作用的脑区。BDNF 在发育过程中可以调节神经元的生存、生长和分化,诱导新的树突棘形成和增强神经元的可塑性[63]。血液中的乳酸可以跨越血脑屏障,通过MCT2进入神经元,调节NAD+/NADH 比值,改变细胞内氧化还原状态,激活沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,Sir1)。Sir1 可以使过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激因(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α,PGC1α)去乙酰化,促进其活性和基因表达。含III 型纤连蛋白域蛋白5(fibronectin type III domain containing 5,FNDC5)的基因表达受PGC-1α 调控,PGC1α 和雌激素受体相关受体α(estrogen-related receptorα,ERRα)协同激活海马区FNDC5 的表达,从而诱导海马区BDNF 的表达[64],因此乳酸可以通过改变细胞内氧化还原状态,激活Sir1-PGC1α-FNDC5 通路诱导BDNF 的表达(图2 ④),BDNF 在与酪氨酸激酶受体B(tyrosine Kinase receptor B,TrkB)受体结合,可以激活PI3K/AKt通路、Ras/Raf-MAPK通路、磷脂酶C-PKC通路信号通路[65],调节学习记忆能力。

4 总结和展望

近20 年的关于乳酸对中枢神经系统的影响研究激增,证明乳酸在神经系统功能方面具有重要作用。首先,乳酸可以作为能量底物为神经元和OL提供能量。乳酸在星形胶质细胞产生之后,可以通过MCT1 和MCT4 从星形胶质细胞内释放到细胞外,通过MCT2进入到神经元中,为神经元提供能量,乳酸也可以转运到OL,支持OL 的发育和髓鞘形成,为OL 提供能量,OL 中产生的乳酸也可以进入到神经元为神经元提供能量。因此,乳酸是通过为神经元提供能量底物和维持正常记忆。其次,乳酸可以通过影响信号通路对记忆产生影响,一是直接作用于HCAR1 促进VEGF 的表达,二是诱导神经发生,三是加强NMDAR活性促进突触可塑性、即刻早期基因的表达,四是促进BDNF的表达进而增强相关信号通路功能。这些过程都可以促进记忆。乳酸在不同的记忆类型中所起的作用可能存在差异:在恐惧记忆巩固中,乳酸作为能量底物的作用可能更加重要,但是在成瘾记忆获得中乳酸对信号通路的影响可能更加突出。

在未来研究中下列问题应该进一步受到关注。a.应该深入考察在不同的记忆类型中乳酸所起的作用是否相同,只有更加明确乳酸对不同记忆类型的作用方式,才能更有针对性的研究乳酸对记忆的影响。b.许多神经递质通过作用于相应的受体进而调控乳酸的产生,如大麻素[66]、多巴胺[67],那么这些神经递质对记忆的影响是否有乳酸的参与,从而更加深入了解乳酸对记忆产生的神经机制。c.乳酸影响记忆的下游机制仍然需要进一步研究,比如乳酸作用于HCAR1 的下游通路,可以结合光遗传、化学遗传技术、精准的激活或抑制该受体,或者开发HCAR1 的拮抗剂,拮抗乳酸和HCAR1 结合,从而能够更加深入探讨乳酸和HCAR1 结合对记忆的影响以及相应的神经通路。d.乳酸是否可以作为一些疾病潜在治疗靶点需要进一步研究,例如,在AD 小鼠神经元中LDHA、LDHB 都降低,但LDHA/LDHB 比值升高,有利于神经元产生乳酸,然而这并不能弥补神经元的能量缺乏[68],AD患者的海马组织切片和脑脊液中的FNDC5 水平显著降低,乳酸可以促进FNDC5的表达[69],现研究表明姜黄素可以通过增加乳酸含量和MCT2 蛋白表达,改善AD 小鼠模型中的记忆障碍[70]。因此乳酸是否可以作为能量底物和信号分子成为治疗AD的潜在治疗靶点需要进一步确认。除此之外,应该深入研究乳酸对OL的影响,乳酸促进髓鞘再生的神经机制,乳酸是否可以通过影响OL进而成为治疗多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症潜在治疗靶点。e.要着重关注乳酸在中枢神经系统中促进学习记忆的最佳浓度,因为乳酸过度积累对神经系统是有害的。研究表明,特异性敲除海马丙酮酸脱羧酶E1α亚单位(Pdha1)导致乳酸积累和乳酸转运异常,会抑制cAMP/PKA/CREB 途径,从而损害小鼠空间记忆和物体识别记忆,脑内乳酸稳态对认知十分重要[71],异常的乳酸代谢会损伤认知。

猜你喜欢

星形胶质乳酸
星形诺卡菌肺部感染1例并文献复习
老年心力衰竭患者BNP及乳酸水平与心功能的相关性
人类星形胶质细胞和NG2胶质细胞的特性
带有未知内部扰动的星形Euler-Bernoulli梁网络的指数跟踪控制
视网膜小胶质细胞的研究进展
腹腔镜手术相关的高乳酸血症或乳酸性酸中毒
服二甲双胍别喝酸奶
侧脑室内罕见胶质肉瘤一例
产乳酸链球菌素的乳酸乳球菌的等离子体诱变选育
一类强α次殆星形映照的增长和掩盖定理