注射用头孢美唑钠致重度血小板减少1例的药学监护

沈依婷 余 跃

头孢美唑引起的不良反应有皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、肝功能异常等，引起血液系统的不良反应鲜有报道[1]。药物介导的血小板减少起病急骤，伴随较高出血风险，发现或处理不及时将给患者带来生命威胁[2]。本文对1例妇科腹腔镜手术围手术期应用头孢美唑引起的重度血小板减少症进行分析，探讨头孢美唑所致的重度血小板减少症的特点和防治策略，为临床药师对此类患者的药学监护提供参考，保障用药安全。

1 病历摘要

患者，女，61岁，发现右附件占位10余年，为求手术治疗，于2022年8月8日收入我院妇科。入院前10年患者体检发现右附件占位，定期复查示右附件占位持续存在，未治疗。2022年8月5日我院门诊子宫附件彩色多普勒超声检查示右卵巢囊性占位、左侧输卵管积液，建议手术，遂入住我院。患者患高血压10年，目前替米沙坦规律口服，血压控制可，否认药物食物过敏史，家族史无殊。入院体检：体温37.3 ℃，心率68次/min，呼吸18次/min，血压117/75 mm Hg，体重指数22.8 kg/m2。神志清，心、肺、腹检查未见异常，双下肢无水肿。妇科检查示外阴已婚已产式，阴道畅，宫颈萎缩，光滑，宫体前位，常大，质地中，活动可，右附件触及约6 cm包块，无压痛，左附件未及明显包块。实验室检查：WBC计数5.1×109/L，中性粒细胞百分比66%，Hb 116 g/L，PLT计数116×109/L。盆腔磁共振检查结果显示右侧附件区囊性肿块，考虑右侧卵巢囊腺瘤或囊肿可能，子宫小肌瘤，盆腔少量积液。肝、胆、胰、脾、肾彩色多普勒超声检查示肝小囊肿、右肾小囊肿。入院诊断：右附件占位，卵巢囊肿？左附件占位，输卵管积液？高血压。

2 主要治疗经过

入院第2天（8月9日），行腹腔镜下全子宫切除术+双附件切除术+盆腔粘连分解术，手术经过顺利，出血约50 mL。术后诊断：右卵巢囊肿，左输卵管积液，子宫肌瘤，盆腔粘连。围手术期预防感染予注射用头孢美唑钠1 g静脉滴注，每天两次。用药1天后（8月10日），查血常规：WBC计数7.2×109/L，中性粒细胞百分比76%，PLT计数26×109/L，血小板压积0.03%。查体患者全身无出血点，予密切监测，立即复查血常规，以排除检验误差。当日复查：PLT计数34×109/L，血小板压积0.04%。予重组人血小板生成素注射液1.5万U皮下注射，每天1次，并请内科医师与临床药师会诊。内科医生会诊意见考虑继发性血小板减少症，必要时输注血小板，完善检查排除血液疾病。患者拒绝相关检查。临床药师于病房内询问患者相关血液学疾病病史，患者否认。通过病历系统调阅患者近年血常规检查结果，发现无明显异常，故药师考虑需首先排除药物因素。梳理患者用药情况，药师怀疑血小板明显减少与注射用头孢美唑钠有关。临床药师认同当前重组人血小板生成素的治疗，并建议停用注射用头孢美唑钠，医师采纳。8月11日复查：PLT计数11×109/L，血小板压积0.01%，查体患者双下肢点状散在出血点，予输注血小板10 U。8月12日复查：PLT计数32×109/L，血小板压积0.04%，全身未见新发出血点。8月12日因患者低热，予盐酸莫西沙星片0.4 g口服抗感染，每天1次，服用至8月15日。8月15日复查：PLT计数53×109/L，血小板压积0.07%，予停用重组人血小板生成素注射液。8月16日复查：PLT计数87×109/L，血小板压积0.11%，患者无明显阴道出血，无发热、无腹痛腹胀，一般情况好。患者要求出院，嘱门诊复查。8月20日门诊复查：PLT计数294×109/L，余无异常。

3 用药分析及药学监护

3.1 注射用头孢美唑致重度血小板减少的相关性分析

头孢美唑为头霉素类抗生素，已报道的血液系统不良反应有白细胞、粒细胞减少及红细胞减少等[3]。通过检索PubMed、中国知网、万方数据库（截至2022年10月31日），头孢美唑引起血小板减少的不良反应有1例报道。刘红霞等[4]报道1例7月龄女性患儿，体质量8.5 kg，使用头孢美唑0.5 g静脉滴注治疗，首次输注结束后，发现出血点，PLT计数11×109/L，停药，并予静注人免疫球蛋白治疗，血小板逐渐上升，未再有新发出血点，3天后PLT计数上升至149×109/L。本例患者于妇科腹腔镜手术围手术期使用头孢美唑预防感染，用药前血小板接近正常，用药1天后，PLT计数急剧下降至26×109/L；停药1天查PLT计数11×109/L；停药2天后，PLT计数上升至26×109/L；停用头孢美唑钠7天后，PLT计数上升至87×109/L，出院；停药11天后，查血小板已恢复正常范围，住院期间予“输注血小板、重组人血小板生成素注射液皮下注射”对症治疗。调阅患者既往血常规检查，血小板无殊，且患者出院后来院复查，PLT计数在正常范围内，可排除原发血液系统疾病引起血小板减少。大型手术患者术中及术后大量出血，引起血小板消耗过度，亦可引起血小板减少，然而该患者术中出血约50 mL，术后未见明显出血，排除手术因素引起血小板减少。另，严重感染也可导致血小板减少，但该例患者感染指标尚可，无严重感染指征。分析同期并用药品，该患者长期规律服用替米沙坦片，出院后仍持续服用，未引起血小板减少，不考虑血小板减少由替米沙坦片引起。8月12—15日服用莫西沙星片，亦与血小板减少的发生无合理时间关系。查询注射用头孢美唑钠说明书，不良反应项提及发生率＜0.1%的血液系统不良反应有红细胞减少、血小板减少，且用药与不良反应存在合理的时间关系。因此，考虑该患者血小板减少由头孢美唑引起可能性大。根据《中国成人血小板减少症急诊管理专家共识》[5]，本例患者PLT计数最低降至11×109/L，属于重度血小板减少。

3.2 注射用头孢美唑钠致血小板减少的机制

引起药源性血小板减少的常见抗菌药物有利奈唑胺、头孢曲松、头孢他啶、万古霉素等[2]。头孢美唑导致血小板减少在临床工作中较为少见，其机制尚不明确。药物引起的血小板减少可能是由于药物具有抗原性，进入体内产生免疫性抗体，通过抗原抗体免疫反应，致血小板破损，从而减少血小板数量[6]。药物介导的免疫性血小板减少常伴有较高的出血风险，药物诱导的血小板减少通常在停药后5～7天内缓解[2，5]。

3.3 患者重度血小板减少的处理

药物引起的急性血小板减少发生时，宜停用一切可疑药物[5]。因此，药师在考虑血小板明显减少与头孢美唑有关时，建议临床医师立即停用，这是一切后续治疗的基础。同时，需监测血小板指标，密切观察出血风险，及时治疗，预防可能的出血。患者PLT计数下降至11×109/L时，血小板水平过低，且双下肢散在出血点，予单次输注血小板10 U[7]。无输血不良反应发生。输注一次血小板后，第二天复查PLT计数升至32×109/L，提示血小板输注有效。本例患者在血小板减少期间，予重组人血小板生成素治疗。血小板生成素是一种刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，从而可升高血小板数目。重组人血小板生成素与内源性血小板生成素具有相似升高血小板作用，仅用于血小板减少及临床状态具有增加出血风险的患者，不应用于试图使血小板升至正常数值的目的。用药过程中PLT计数≥100×109/L或较用药前升高50×109/L时应停止使用[8]，过量使用可导致血小板过度增加而并发血栓形成。本例患者使用重组人血小板生成素后，PLT计数总体呈上升趋势，治疗5天后，PLT计数上升至53×109/L，药师提醒临床适时停用重组人血小板生成素，并持续监测血常规，医师采纳。

综上，注射用头孢美唑钠是临床常用的抗菌药物，罕见其引起血小板减少的不良反应。因此，在患者血小板数值下降时，临床医生容易忽视头孢美唑的影响。而药源性血小板减少通常表现为短时间内血小板数值的快速减少，并伴随较高出血风险，及时分析、判断血小板下降与药物使用的相关性尤为重要。临床药师应加强应用头孢美唑过程中出现不良反应的药学监护，提醒临床医师监测血常规，如发现血小板减少，需警惕是否由使用头孢美唑引起，应立刻停用可疑药物，积极治疗。