多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺对治疗转移性乳腺癌患者疗效及心脏毒性的临床研究

李正旺，王元枝，王传岱

肥城市中医医院肿瘤科，山东肥城 271600

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈逐年递增的趋势。据研究表明，在女性癌症死亡排名中乳腺癌已排名至第2位[1-2]。在我国转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者所占比例较大，MBC由于发现时已经出现脏器以及淋巴系统的转移，往往预后不佳。

针对MBC的治疗，非根治性手术、化疗、放疗、靶向以及内分泌治疗是当前主要的治疗手段，其中化疗占据着重要的地位。蒽环类和紫杉醇类药物是治疗MBC的主要药物，两者联合应用具有良好的效果，而表柔比星以及多西他赛是当前应用最为广泛的两种化疗药物[3]。随着化疗周期的增加，化疗药物对于心血管方面的不良反应，越来越多地表现出来。目前针对化疗药物对心脏的毒害研究多侧重于蒽环类药物的应用，对于联合多西他赛的心脏毒性研究还相对缺乏。基于此，本研究随机选取2019年1月—2022年12月在肥城市中医医院确诊的60例MBC患者为研究对象，其中30例患者采取TEC方案作为研究组，余30例患者采取EC方案作为对照组，4个周期化疗后，探讨评价两组方案的有效率以及对心脏毒性方面的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取本院经病理确诊为乳腺癌的60例初诊患者，并且结合CT、MRI、彩超等影像学检查有淋巴结以及其他脏器转移，同时经患者同意需要化疗。随机分为研究组和对照组，每组30例，研究组年龄28～69岁，平均（54.2±4.8）岁；左侧肿瘤患者13例，右侧17例。对照组年龄26～68岁，平均（53.4±5.1）岁；左侧肿瘤患者14例，右侧16例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经过本院医学伦理委员会同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①病理确诊的乳腺癌，影像学检查有淋巴结及其他脏器转移，根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）制定的肿瘤分期标准，分期为Ⅳ期[4]；②所有入组患者均同意化疗，并签署化疗知情同意书；③患者年龄≥20岁，≤70岁；④所有患者卡氏功能状态评分80分以上，并且无化疗禁忌；⑤血常规检查要求：血红蛋白（hemoglobin, Hb）≥110 g/L，血小板（platelets, PLT）≥100×109/L，白细胞（white blood cells, WBC）≥4.0×109/L，中性粒细胞（neutrophil, NEUT）≥2.0×109/L；⑥无需要药物干预的心血管疾病；⑦预估患者的存活时间＞6个月。

排除标准：①患者拒绝化疗或者选择其他治疗方案；②接受手术、靶向、内分泌以及放疗的患者；③化疗期间对化疗药物有较为严重的过敏反应，无法继续化疗者；④存在需要药物干预的心血管疾病的患者。

1.3 方法

对照组以EC（表柔比星+环磷酰胺）化疗方案为主，具体用药为：注射用盐酸表柔比星（国药准字H20143165；规格：10 mg）50 mg/m2，第1天用；注射用环磷酰胺（国药准字H20093392；规格：0.2 g）500mg/m2，第1天用；每3周为1个治疗周期。

研究组以TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）化疗方案为主，具体用药为：多西他赛注射液（国药准字H20093647；规格：20 mg）75 mg/m2，第1天用；注射用盐酸表柔比星（同上）50 mg/m2，第1天用；注射用环磷酰胺（同上）500 mg/m2，第1天用；每3周为1个治疗周期。每组30例，均顺利完成4个周期化疗。详细记录各组患者年龄、化疗前心脏功能指标、肿瘤分期分型等，4个周期化疗后观察疗效以及心脏毒性指标，并进行统计学处理。两组患者进行化疗时，均给予甲氧氯普胺注射液（国药准字H20163268；规格：10 mg）、昂丹司琼注射液（国药准字H20093183；规格：8 mg）等药物止吐干预；发生Ⅱ级以上骨髓抑制者，需应用重组人粒细胞集落刺激因子（国药准字S20010015；规格：75 μg）等药物治疗，发生Ⅳ度骨髓抑制的患者下一周期需要调整药物剂量。

1.4 观察指标

在化疗前后观察以下指标并进行分析：

①心电图异常改变：化疗后出现心律失常、QT间期延长、ST-T改变、QRS低电压等变化，有任一种变化即为心电图异常改变。

②心脏彩超异常改变：测定每搏指数、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、收缩末期内径和左室短轴缩短率比值即早期充盈二尖瓣峰速度与舒张早期二尖瓣环速度的比值。化疗后各指标对比化疗前指标，若化疗后出现减低则为异常改变。

③心肌酶谱：肌酸激酶（creatine kinase, CK），正常值范围：18.0～198.0 U/L；肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB），正常值范围：0～18 U/L；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH），正常值范围：109～245 U/L；谷丙转氨酶（alanine transaminase,ALT），正常值范围：0～50 U/L；肌钙蛋白（troponin,Tn），正常值范围：0～0.04 ng/mL；B型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP），正常值范围：0～100 pg/mL。数值高于正常值则为异常改变。

④分别统计两组心脏毒性指标（①②③）异常改变发生率，4个周期内有重复异常改变者记为1次异常变化。

⑤在完成4个周期化疗后复查CT、彩超或者MRI。参照世界卫生组织制定的实体瘤疗效标准进行评估。完全缓解表示肿瘤完全消失；部分缓解表示所有目标病灶基线长径总和缩小超过30%；进展表示出现新的病灶或基线病灶长径总和增加20%以上；稳定表示基线病灶长径总和有缩小，但未到达PR或者有增加但未到达PD[5]。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计数资料以例数（n）及率（%）表示，组间差异比较以χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率比较

依据彩超、CT、MRI影像学指标，4个周期化疗后，研究组的治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较

2.2 两组患者心脏毒性发生率比较

通过4个周期化疗后，研究组心脏毒性发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心脏毒性发生率比较

3 讨论

乳腺癌是威胁女性健康的主要肿瘤之一，约有60%～70%的乳腺癌患者确诊时已发现有脏器或者淋巴结转移[6]。其中，局部晚期乳腺癌患者可占到20%左右[7-8]。早中期乳腺癌患者通过手术、放疗、辅助化疗、内分泌以及靶向等药物治疗后效果较好，但对于Ⅳ期转移性乳腺癌患者的治疗主要依靠化疗药物联合为主。关于乳腺癌化疗药物的选取，目前蒽环类药物联合紫杉醇类药物已成为治疗乳腺癌治疗的基石药物[9]。表柔比星联合多西他赛等紫杉醇类药物较其他化疗方案可使乳腺癌患者的缓解率提高5%～15%。其中TEC方案已被列入《NCCN（National Comprehensive Cancer Netword）乳腺癌临床指南（中国版）》的推荐方案，并得到了国外临床研究的证明和认可[10]。表柔比星作为当前蒽环类代表性药物，它是一种细胞周期非特异性药物，该药物通过嵌入到肿瘤细胞内DNA碱基对，从而阻碍肿瘤细胞的DNA和RNA的合成，并可以诱导生成自由基，引起细胞内脂质过氧化作用[11]。多西他赛属于紫杉醇类药物的衍生物，其通过抑制微管的解聚过程，从而达到破坏肿瘤细胞有丝分裂的目的。

本研究中收集本院转移性乳腺癌患者，分为研究组（TEC方案）和对照组（EC方案），结果提示TEC方案的治疗有效率明显优于EC方案（P＜0.05），表明在EC方案基础上联合多西他赛可极大提高乳腺癌的近期缓解率，同时，TEC化疗方案可以较快的减期，缩小肿瘤病灶，为患者提供了手术的治疗机会，可以让患者获益，提高生存期。有文献报道TEC化疗方案的总有效率为77.5%高于EC化疗方案的55.0%（P＜0.05）[12]，这与本课题研究结果一致。另有文献报道TEC治疗乳腺癌的近期总有效率可高达89.83%，亦高于EC方案有效率，但两者对比差异无统计学意义（P＞0.05），分析差异的原因主要可能为后者采用术前新辅助化疗及术后辅助化疗联合统计的设计方案，故可能出现数据差异[13]。

在本研究中，以TEC为主的研究组心脏毒性的发生率明显高于以EC为主的对照组（P＜0.05），表明随着化疗药物组合的增加，特别是多西他赛的应用，TEC化疗方案的心脏毒性发生率亦会增加。目前针对TEC化疗方案对乳腺癌患者毒性方面的研究多侧重于胃肠道反应以及骨髓抑制方面，对心脏毒性的研究相关文献极少。本研究中化疗药物对心脏毒性的具体表现有：心动过速、心律失常、T波改变以及轻度的心功能不全等方面。结合心电图、心肌酶谱、肌红蛋白以及BNP等指标可以有效的监测患者心脏受损情况，同时对治疗起到警示作用，对于基层医院来说容易实现。此外，在监测心脏毒性方面，还有通过二维斑点追踪成像、组织多普勒成像[14]等方法进行监测，但由于对设备要求较高，加之价格因素，故实施难度较大。

综上所述，多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺化疗方案的有效率明显优于表柔比星和环磷酰胺的化疗方案，前者方案可用晚期转移性乳腺癌的治疗，对乳腺癌患者的疾病控制以及减期有着明显的治疗作用，可为后期转化治疗提供帮助，但对心脏的毒性作用亦较大，因此临床上在选取化疗方案时需要对患者进行综合评估，慎重选择。此外，由于本研究样本数量总体偏少，后续有待更多数据进一步验证。