原发性肾病综合征免疫发病机制研究

2023-11-22解艳欢

医学信息 2023年20期

解艳欢

（天津市西青医院肾内科，天津 300380）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）患者临床会出现血小板异常、血液浓缩、抗凝物质大量丢失等情况，进而会引发血栓等并发症，严重威胁患者的生命健康[1]。有研究证实[2]，PNS 与淋巴细胞免疫功能紊乱具有密切的关系，且主要表现为T 细胞亚群异常和各亚群间的比例失衡。而在临床PNS 治疗中，患者容易反复感染、频繁复发，存在一定的激素依赖、激素抵抗等难题[3]。因此，对PNS 的免疫治疗进行深入研究具有重要的临床意义。免疫系统具有识别和排除抗原性异物的作用，会与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境稳定、生理平衡[4]。免疫系统主要分为固有免疫和适应免疫，后者又分为体液免疫和细胞免疫。本文从体液免疫、细胞免疫、肾脏固有细胞参与的免疫方面对PNS 的免疫致病机制进行综述。

1 体液免疫机制

1.1 抗体所致的肾脏损伤研究指出[5]，部分单克隆和多克隆抗体通过与肾小球固有抗原结合，改变肾脏固有成分结构，继而引起肾小球滤过膜结构或电荷屏障改变，增加肾小球滤过膜通透性，从而出现蛋白尿、血尿等病理生理改变。以上抗体的靶抗原主要位于肾小球基膜，会增加肾小球基膜通透性，从而加剧蛋白尿等PNS 的临床表现。

1.2 原位免疫复合物所致的肾脏损伤原位免疫复合物是血液循环中游离抗体与肾山小球固有抗原或种植抗原相结合的产物，会在肾脏局部形成[5]。原位免疫复合物在肾脏沉积的相关因素较多，例如免疫复合物数量和性质、抗原与靶组织的亲和力、免疫复合物沉积部位的解剖学和血流动力学特点、血管通透性等[6]。肾动脉发自腹主动脉，相对短而粗，但其肾内分支肾段动脉走行较直，利于血液快速达到血管球。故，肾脏血流量较大。血液流经过肾小球进入肾小管时，出球微动脉相对入球微动脉较粗，会形成较高的血管球内压，从而流经球后毛细血管网的血液，在通过血管球滤过后形成高胶体和晶体渗透压，造血液流速降低。肾小球滤过膜结构和电荷屏障具体独特性，利于免疫复合物滞留、沉积。此外，肾脏固有的多种受体，尤其是含补体的免疫复合物易与之结合而沉积[7]。以上均为原位免疫复合物在肾脏沉积的影响因素。因此，原位免疫复合物并非直接引起肾脏组织损伤的根本原因，但以上因素为引起肾组织损伤始动因素，在原位免疫复合物激活补体后，会大量释放血管活性物质，从而吸引中性粒细胞，促进中性粒细胞向原位免疫复合物靠近，并沉积于内皮细胞之间，部分可能穿过内皮细胞间隙沉积于基膜。而吞噬细胞可通过吞噬反流作用将溶酶体释放至细胞外，进而造成血管壁、基膜改变，内皮细胞基膜损伤，血小板发生聚集，最终引发血栓形成，导致局部组织缺血、出血等[8]。

1.3 循环免疫复合物所致的肾脏损伤杨旭等[9]研究证实，循环免疫复合物是由内源性抗原刺激机体产生相应的抗体或外源性抗原，所产生的抗原与抗体在血液循环中形成的免疫复合物，具有其自身的物理和生化特性，例如大小、形状、结合位点、可溶性等。如果循环免疫复合物沉积于肾小球系统区域、内皮下，均可通过常规途径、凝集素途径以及旁路途径活化补体系统[10]。三条补体活化途径可通过末端共同通路，在细胞膜表现形成组织相容性复合体，进一步介导溶细胞效应，造成肾脏固有细胞发生溶解。同时，在整个补体活化过程中，会产生多种具有炎性递质作用的片段，加剧肾脏组织的损伤[11]。

2 细胞免疫机制

目前，关于肾小球疾病中体液免疫机制相关研究较多，而细胞免疫致病机制研究较少，发展相对较晚。T 细胞效应功能可将T 细胞分为CD4+、CD8+、CD4+CD25+辅助性、细胞毒性以及调节性T 细胞，即临床常指的Th、CTL、Tr 细胞[12]。而Th 细胞又可分为Th1、Th2、Th3、Th17 细胞，其中Th17 细胞可通过分泌细胞因子和直接接触的途径，堵住B 细胞活化并产生抗体，从而增强巨噬细胞的杀伤活性[13]。而CTL主要通过分泌穿孔素等物质直接溶解靶细胞或通过介导作用诱导靶细胞凋亡。Tr 细胞具有反省调节免疫应答、诱导自身免疫耐受作用[14]。因此，Th1、Th2、Th17、Tr 细胞在PNS 的发生、发展中具有重要的作用机制，具体如下。

2.1 Th1/Th2 细胞有研究证实[15]，Th1/Th2 细胞参与的免疫反应主要与肾小球肾炎的不同病理相关。巨噬细胞、树突状细胞来源的白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-17（IL-13）、白细胞介素-1（IL-27）、Ⅰ型干扰素（IFN）与共同组织信号，可直接通过相关转录因子促进Th1 细胞分化。Th1 细胞分化主要表达白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）以及肿瘤坏死因子-β（TNF-β）等细胞因子。程力平等[16]研究中发现，PNS 患者IL-2、IFN-r、TNF-β 水平显著升高，且与患者的肾功能显著相关。孔令强等[17]研究指出，Th1 参与的免疫反应与细胞增生、新月体形成的肾小球肾炎病理类型相关。细胞因子IL-4 会促进Th2 细胞的分化，表达IL-5、IL-10、IL-6 等炎性因子。而以上炎性因子可刺激B 细胞增殖，表达免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白E（IgG）抗体，并与抗体或免疫复合物在肾小球发生沉积、损伤相关，该结论进一步证实以上原位免疫复合物所致的肾脏损伤机制。刘海玉[18]研究中发现，机体血清IgG 下调时，吞噬细胞活性会发生相应下降，从而降低免疫调节机制，导致机体抗感染能力下降。沈剑箫等[19]研究中指出，PNS 患者血清IgA 水平升高，可能是肾小球局部发生弥漫性炎性反应导致的免疫反应。因此，PNS患者常合并低IgG 血症，继发各种肺感染，并存在较高的复发风险。可见，Th1/Th2 细胞极化的形成在PNS 的发病中也具有重要的作用，极化所产生的不同细胞因子，可介导不同信号通路，进一步解释部分肾小球肾炎不同病理类型。

2.2 Th17 细胞初始CD4+T 细胞在IL-6 与转化生长因子β（TGF-β）的共同诱导下形成，并会分泌IL-17、IL-6 等细胞因子。而Th17 细胞还可以刺激巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞进一步释放TNF-ɑ、IL-2、IL-8、前列腺素等。同时，IL-17 细胞与中性粒细胞的增殖、趋化相关。吴玉辉[20]的研究中发现，IL-17缺陷大鼠因中性粒细胞区划活性降低，容易感染肺炎，且高水平表达IL-17 也是导致趋化因子表达、白细胞（WBC）增高的主要原因。

2.3 Tr 细胞 Tr 细胞在机体内外均具有调节功能，依据产生细胞因子和作用机制不同，分为CD4+CD25+Tr 细胞、Trl 细胞、Th3 细胞等多种亚型[21]。而活化的CD4+CD25+Tr 细胞主要以接触抑制途径，抑制T 细胞的增殖和活化作用。同时有研究显示[22]，CD4+CD25+Tr 细胞还可表达细胞因子TGF-β、IL-10，以抑制免疫反应。可见，Tr1 细胞免疫调节作用主要是通过TGF-β、IL-10 实现。而TGF-β、IL-10属于具有免疫抑制作用的细胞因子，后者主要对炎症细胞具有较高的抑制作用。例如，通过抑制巨噬细胞、中性粒细胞等产生前炎症因子、趋化因子。杜宗华等[23]研究发现，TGF-β 在Th3 细胞内和体外抑制中具有重要作用，体外分泌TGF-β 需要IL-4 的存在，而IL-4 和IFN-γ 的表达减少均会促进TGF-β 的诱导产生。故，TGF-β 一旦产生，可通过负反馈作用增加Th3 细胞的产生。而IL-4 是由T 细胞分泌的、促进免疫球蛋白IgE 合成的主要细胞因子。因此，IL-4的升高可使患者血清IgE 的水平相应升高。故，PNS患者血清中IgE 的水平高于正常者，提示患儿存在T 细胞功能缺陷。

3 肾脏固有细胞参与的免疫机制

3.1 足细胞蛋白尿主要是因为肾小球足细胞抗原损伤、表面抗原表达异常所致[24]。相关研究显示[25]，PNS 患者的足细胞表面广泛存在祖细胞抗原中性内肽酶（NEP）中，并且存在抗NEP 抗体。足细胞位于基底膜的外侧，从胞体发出初级突起后会再分支形成次级突起，并次级突起呈栅栏状相互嵌合，筋膜的分布于毛细血管基膜表面[26]。故，足细胞结构特点有利于免疫复合物在基底膜上皮侧沉积。而免疫复合物活化补体会形成膜攻击复合物，从而减轻足细胞损伤。

3.2 系膜细胞系膜细胞抗原是肾小球固有细胞之一，在肾小球损伤、修复过程中发挥着重要的作用。李胜涛等[27]研究中对PNS 患者进行肾穿刺活检，结果显示其系膜区存在大量免疫复合物沉积，从而提示系膜细胞损伤，并表明这些免疫复合物的形成有部分来自于系膜区原位免疫复合物。

3.3 肾小球内皮细胞肾小球内皮细胞也是构成肾单位的重要部分，可调节肾小球滤过作用[28-31]。夏虹等[32]研究发现，内皮细胞存在的多种成分可成为抗原，从而引起免疫反应，诱导PNS 的发生。抗肾小球基底膜抗体是一种会攻击基底膜的抗体，其与基底膜抗原结合会是引起肾小球基底膜免疫受损的重要机制。

3.4 肾小管上皮细胞肾小管由单层上皮细胞构成，在结构上与肾间质紧密相连，同时原尿中的尿蛋白、细胞因子等有害物质均可通过免疫损伤肾小管上皮细胞[33]。肾小管上皮细胞可表达多种细胞因子和细胞因子受体，并参与补体系统的活化、肾脏组织损伤[34-36]。补体作为血液和血清中活化后可发挥酶活性的糖蛋白，是机体免疫系统的重要组成部分。肾小管上皮细胞会通过经典途活替代途径激活补体，从而表达多种共刺激分子和C3、C4，进而参与T 细胞的活化，导致肾脏组织的免疫损伤[37]。