静脉用中药注射剂成品输液物理性质考察

李培芳，纵盼，周震，赵云龙，刘圣

作者单位：1中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药学部，安徽 合肥230001；2蚌埠医学院药学院，安徽 蚌埠233030；3安徽中医药大学药学院，安徽 合肥230012

《静脉用药调配中心建设与管理指南》（2021年试行）要求静脉用中药注射剂（traditional Chinese medicine，TCM）于洁净环境按照无菌操作技术调配，成品输液的质量检查包括成品输液外观有无变色、浑浊、沉淀、结晶或其他可见异物等［1］，仅包括外观性状。《中国药典》2020年版通则部分注射剂要求检测澄清度、可见异物、不溶性微粒等［2］。2022年药品不良反应/事件报告中，注射给药占55.1%、静脉注射给药占注射剂的90.6%。中药注射剂及其配伍禁忌导致的不良反应较常见［3-4］。成品输液质量对用药安全尤为重要，但是成品输液质量及药物物理相容性研究少见报告。本研究根据指南、药典及相关文献要求检测中药注射剂成品输液质量，为临床安全用药提供参考。2022年7—12月根据医院信息系统（HIS）静脉用药医嘱和中药注射剂说明书推荐的用药剂量及药物浓度，29种中药注射剂分别用0.9%氯化钠注射液（NS）和5%葡萄糖注射液（5%GS）调配，溶液经一次性精密过滤输液器（输液器）过滤得成品输液，于室温（20～23 ℃）条件下0 h、1 h、2 h、4 h检测成品输液外观、丁达尔效应、色度、浊度、pH、不溶性微粒和吸光度。室温4 h成品输液为澄清液体、颜色没有变化、不产生气体、不产生结晶或沉淀、不产生丁达尔效应、不溶性微粒符合《中国药典》规定、与0 h比较，浊度变化＜0.5 NTU、pH变化＜1.00、D（λ）550nm变化＜0.010、无色成品输液D（λ）420nm与0 h比较变化＜0.040，成品输液质量符合要求。

1 材料

1.1 仪器 UV-8453型紫外-可见分光光度计（美国惠普公司）；GWF8-8JA微粒分析仪（天津天河分析仪器有限公司）；E201-C酸度检测仪（杭州齐威仪器有限公司）；WGZ-20B便携式浊度计（上海仪电物理光学仪器有限公司）；YB-2型澄明度检测仪（天津天大天发科技有限公司）；SLD-SD500/T台式微机色度仪（南京顺来达测控设备有限公司）；5/20/30/50 mL一次性配药用注射器（漯河莲花医疗用品有限公司）；红色激光笔（650 nm，＜1 000 mw）；一次性使用精密过滤输液器（河南曙光汇知康生物科技股份有限公司）

1.2 试药 NS（丰原药业股份有限公司，批号3122090602/3122052102，规格100 mL/250 mL）；5%GS（丰原药业股份有限公司，批号3122080801/3122041401，规格100 mL/250 mL），其他药物名称、规格、批号、生产企业详见表1。

2 方法与结果

2.1 成品输液调配 根据HIS静脉用医嘱和TCM说明书推荐用药剂量与临床常用输液浓度，29种中药注射剂分别于水平层流洁净台操作区域，用75%乙醇消毒基础输液袋加药处、药品安瓿瓶颈或西林瓶胶塞等，粉针剂加相应的溶媒稀释，抽取注射液或稀释液，加入NS或5%GS，避免产生气泡加药应缓慢，调配的溶液缓慢翻转混匀后经输液器过滤得成品输液［5］。成品输液放置于无菌密封的输液袋中，每次检测用无菌配药注射器抽取。每1种成品输液平行调配3份，详见表1。

2.2 性状 按照《中国药典》2020年版“可见异物检查法”［2］，于0 h、1 h、2 h、4 h用澄明度检测仪于黑色背景下观察成品输液的澄清度等，于白色背景下观察溶液的颜色等，外观出现颜色变化、浑浊或产生气体、结晶和/或沉淀，视为成品输液质量不符合要求；外观无明显变化的成品输液，用650 nm红色激光笔入射光呈90°的方向照射检测丁达尔效应，产生丁达尔效应视为质量不符合要求［6-7］；用色度仪检测成品输液色度。

室温4 h用NS调配的苦黄注射液产生弱的丁达尔效应，其他成品输液均为澄明溶液，可检测的色度变化均＜50，详见表2。

表2 4 h内成品输液性状

2.3 浊度和pH 于0 h、1 h、2 h、4 h 检测成品输液浊度和pH，1 h、2 h、4 h的浊度和pH分别与0 h比较，浊度变化≥0.5 NTU［8］或pH变化≥1.00［6，9］，视为成品输液质量不符合要求。

室温4 h成品输液浊度和pH均符合要求，详见表3。

表3 4 h内成品输液的浊度与pH

2.4 不溶性微粒 按照《中国药典》2020年版不溶性微粒检测法（光阻法），标示装量为100 mL及100 mL以上的静脉药物溶液，每1 mL含10 μm及10 μm以上的微粒数不得超过25粒，含25 μm及25 μm以上的微粒数不得超过3粒。于0 h、1 h、2 h、4 h检测成品输液的不溶性微粒，每个时间点的样本重复测3次取均值。室温4 h内用5%GS调配的灯盏细辛注射液、肾康注射液、痰热清注射液、醒脑净注射液，用NS调配的冠心宁注射液、苦黄注射液、舒肝宁注射液、舒血宁注射液、醒脑净注射液，不溶性微粒超出规定。详见表4。

表4 4 h内成品输液不溶性微粒/（粒/毫升）

2.5 吸光度及变化 用紫外可见分光光度计分别于0 h、1 h、2 h、4 h检测成品输液D（λ）550nm与D（λ）420nm，1 h、2 h、4 h吸光度与0 h比较，D（λ）550nm变化≥0.010或D（λ）420nm变化≥0.040［10］视成品输液不符合要求。用NS调配的冠心宁注射液、苦黄注射液、黄芪注射液、双黄连注射液、舒肝宁注射液、舒血宁注射液、痰热清注射液和用5%GS调配的肾康注射液、痰热清注射液的成品输液，D（λ）550nm变化≥0.010，详见表5。

3 讨论

静脉用中药注射剂调配的成品输液静脉滴注通常于常温下4～6 h内完成［11］，静脉用药调配中心温度要求控制在18～26 ℃，我院静脉用药调配中心温度基本保持20～23 ℃，适用于病区日常温度。故考察20～23 ℃ 4 h内溶液性状及其变化。药物调配的溶液通过5.0 μm一次性精密过滤输液器，其输注中药注射剂是最理想、最有效、最安全的输液方式，也可避免调配的溶液人为因素造成的质量差异，建议临床输注中药注射剂使用精密过滤输液器［12-13］。29种中药注射剂调配的58种成品输液，室温4 h外观均为澄清溶液，仅有NS调配的苦黄注射液产生弱的丁达尔效应。丁达尔效应用于成品输液质量控制指标，在不破坏药物溶液包装的情况下，能直观反映成品输液质量［14］，方法简单、快速、可行。

按照《中国药典》2020年版（四部）“溶液颜色检查法”色号为0.5号标准比色溶液色度约25。1号、2号、3号、4号、5号标准比色溶液色度分别约50、100、150、200、250，色度变化100，目测溶液颜色有变化；6号、7号、8号、9号、10号标准比色溶液色度分别约300、400、500、600、700，色度变化200，目测溶液颜色有变化。本实验采用色度仪检测成品输液色度，色度仪定量地测定颜色和色差，比目测法客观准确，但是黏性液体或带荧光的液体会影响透射，不适宜采用色度仪测定。中药注射剂大多为棕黄色或棕红色，颜色较深，受色度仪量程限制，颜色较深的部分成品输液无法检测其色度。室温4 h可测量的中药注射剂成品输液色度变化均＜50。

《中国药典》2020年版澄清度检查法浊度标准原液550 nm吸光度应在0.12～0.15范围内。文献表明D（λ）550nm与浊度或不溶性微粒相关，D（λ）550nm变化≥0.010混合溶液物理不相容［15］。D（λ）420nm考察溶液颜色变化，无色溶液D（λ）420nm为0，D（λ）420nm变化≥0.040表明溶液颜色加深，混合溶液物理不相容。实验结果脉络宁注射液、肾康注射液、痰热清注射液和血必净注射液均为有色溶液其成品输液，部分时间点D（λ）420nm≥0.040，中药注射剂大多棕黄色或棕红色，420 nm 处本身有吸收，D（λ）420nm≥0.040只能作为无色中药注射剂成品输液的考察指标。

4 结论

稀释溶媒也是一种药品，其影响成品输液的质量［16］，研究药物与溶媒相容性为不同病人提供更多选择［17］。29种中药注射剂中，苦黄注射液、冠心宁注射液、舒肝宁注射液、舒血宁注射液、黄芪注射液、双黄连注射液推荐用5%GS调配；灯盏细辛注射液、肾康注射推荐用NS调配；其余药物可以用NS或5%GS调配，但是醒脑净注射液与痰热清注射液的成品输液应在2 h内使用。静脉用中药注射剂稀释溶液选择应按照说明书或有偱证学依据，调配的成品输液及时使用。溶液外观、丁达尔效应、色度、浊度、pH、D（λ）550nm和D（λ）420nm等物理参数及变化可作为静脉用中药注射剂成品输液质量控制指标，方法简单、可行，适用于静脉用中药注射剂成品输液质量抽查、成品输液稳定性和药物静脉序贯输液相容性研究。