射血分数保留的心力衰竭的药物治疗新进展

高鑫 王仲朝

(1.山西医科大学,山西 太原 030001; 2.山西省心血管病医院,山西 太原 030024)

射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)目前占心力衰竭(heart failure,HF)患者的50%,并且每年增长1%,5年生存率为35%,比大多数癌症都差,具有较高的发病率与死亡率,生活质量低,预后差,成为现在研究的重点[1]。不同于射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的相关研究已较为透彻,HFpEF的治疗仍处于一个探索的阶段。多项临床试验已表明传统的治疗药物包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、地高辛等治疗HFpEF仅可以改善症状,但不能改善预后。HFpEF具有复杂的病理生理学机制,炎症反应状态和心肌纤维化导致左心室舒张功能障碍和心室重塑是HFpEF的发病特点,作用于NO-sGC-cGMP通路的药物可改善心肌和血管功能,减缓心室重塑,心肌细胞能量代谢紊乱导致心肌收缩力减弱,心脏结构异常,引起心室重塑,进而导致HF的发生,一些增加心肌收缩力的药物可通过逆转心室重塑用于HFpEF的治疗。基于以上靶点的治疗药物正在研究中,已取得了一定进展。现对这些药物的治疗进展进行简要综述。

1 炎症反应

炎症因素在HFpEF的发生发展中起重要作用。炎症细胞因子调节所有心肌细胞的功能和表型,使其收缩能力减弱,导致心室的不良重塑以及发生收缩和舒张功能障碍,导致HF的发生[2]。在炎症中起重要作用的一个关键性物质是白细胞介素(interleukin,IL)-1。有研究[3]得出缺乏IL-1受体Ⅰ型、对IL-1无反应的基因修饰小鼠免受衰老相关的左心室肥厚、纤维化和舒张功能障碍的影响,由此可支持IL-1在衰老相关HFpEF的病理生理学中的核心作用。van Tassell等[4]就IL-1抑制剂阿那白滞素对于HFpEF的治疗效果进行了一项研究,结果显示接受阿那白滞素治疗后未能改善峰值氧浓度和通气效率,但是降低了HFpEF患者的C反应蛋白和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。这表示IL-1抑制剂对于HFpEF治疗的有效性,还需要更多、更大样本量的试验来证明这个结论。

IL-6是一种多功能促炎细胞因子,可介导免疫和炎症反应。Chia等[5]进行了一项病例队列研究,结果显示IL-6与新发HFpEF相关,与潜在混杂因素无关。这表明IL-6可能是预防HFpEF的新治疗靶点。

间充质干细胞通过调节免疫反应,使细胞再生以及组织、血管修复,改善血管生成并减少纤维化,并可以下调促炎性因子对抗全身性炎症反应,改善舒张功能障碍并改善预后,用于治疗HFpEF[6]。Frljak等[7]发表了干细胞疗法在HFpEF患者中应用的第一个研究,选取了30例患者接受了为期6个月的HFpEF标准药物治疗,将CD34+细胞经心内膜注射到舒张功能障碍区域,结果显示细胞疗法为HFpEF患者带来了显著改善,表现为NT-proBNP水平下降和6分钟步行距离的改善。在超声心动图上,观察到E/e’比率和注射干细胞的心肌节段的局部收缩应变有所改善。尽管该试验证明了干细胞疗法用于治疗HFpEF患者的可行性,但是未设置对照组,并且HFpEF患者通常年龄较大且存在多种合并症,使干细胞数量减少和细胞活力受损,自体细胞疗法对这些患者群体的影响可能有限。

2 心肌纤维化

抗纤维化药物吡非尼酮现已被用于治疗肺纤维化。心肌纤维化和肺纤维化具有一些共同特征和分子介质,其中转化生长因子-β和血管紧张素Ⅱ是主要的调节因子,心肌纤维化可能与肺纤维化发生机制重叠。吡非尼酮已在心肌纤维化动物模型中进行测试,发现可有效减少心室重塑,改善心肌纤维化[8]。吡非尼酮可在一定程度上改善HF患者的生活质量及生存周期,为HFpEF患者的治疗提供了新思路。对于抗纤维化药物治疗HFpEF是否有效和安全进行了一项PIROUETTE试验[9],结果显示应用吡非尼酮患者细胞外体积减小,证明了吡非尼酮改善心肌纤维化的事实依据。但是这个试验样本量小,还需要更多足够样本量的研究来获得证据。

生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)受体激动剂增加了心脏成纤维细胞的环磷酸腺苷,可减少心肌纤维化、心肌细胞肥大,可预防和逆转舒张功能障碍。有研究发现GHRH受体信号通路是一种新的分子靶点,可通过靶向磷酸化和纤维化来抵消功能失调的心肌细胞松弛。因此,用有效地合成GHRH受体激动剂激活GHRH受体可能提供一种新的治疗方法来管理与HFpEF综合征相关的心肌改变[10]。

松弛素2有抑制心肌肥厚、保护心肌、抗纤维化作用,较高的松弛素2循环水平与左心室重塑、充血和不良预后相关[11]。松弛素2在HFpEF的治疗中有着潜在价值,但相关研究还较少,希望有更多的研究来证明。

3 NO-sGC-cGMP通路

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一种重要的生理递质,起着细胞间和细胞内信使的作用,NO可以与其受体结合并促进sGC-cGMP-PKG通路的活性,进而发挥血管舒张、抗炎、抗增殖和抗纤维化等作用。亚硝酸盐可以提供NO,增加NO的生物利用度。有研究[12]表明亚硝酸盐有利于减轻HFpEF患者在运动过程中发生的血流动力学紊乱,但INDIE-HFpEF研究[13]表明吸入无机亚硝酸盐并未显著改善HFpEF患者的运动能力。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[14]对于亚硝酸盐治疗HFpEF不推荐。

鸟苷酸环化酶催化鸟苷三磷酸向环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的转变,可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂可以不依赖NO的结合位点直接刺激sGC,有望成为HFpEF的一个有前途的治疗靶点。SOCRATES-PRESERVED研究[15]发现HFpEF患者应用维立西呱耐受性良好,生活质量和健康状况有所改善,但未改变NT-proBNP水平和左心房容积。VITALITY-HFpEF试验[16]得出不同结论,在HFpEF患者中应用维立西呱并没有改善堪萨斯城心肌病患者生活质量量表的身体限制评分。维立西呱对于HFpEF患者治疗是否可行,还需更多的研究来探索。DILATE-1研究[17]与DYNAMIC研究[18]评估了利奥西呱在HFpEF合并肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)患者中的疗效,结果显示利奥西呱的耐受性良好,可以增加心输出量,降低收缩压和右心室舒张末期容积,但对平均动脉压没有影响。利奥西呱对于大多数PH-HFpEF患者是安全的,但临床症状未得到进一步的改善,它是否会影响HFpEF的发病率和死亡率,需要进一步研究。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)催化cGMP的降解,通过抑制PDE,增加细胞内cGMP的水平从而有助于减轻NO-sGC信号缺陷。多项研究[14,19-20]否定了PDE-5抑制剂对于HFpEF的有益作用,新指南对于PDE-5抑制剂治疗HFpEF不推荐。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶,阻断血管紧张素Ⅱ受体1,通过激活利尿钠肽来恢复HFpEF患者心肌细胞中的cGMP-PKG信号通路,抑制血管收缩改善心室重塑,显著降低HF住院和心血管死亡风险。PARAGON-HF研究[21]表明在HFpEF患者中ARNI并未显著降低HF总住院率和心血管原因死亡率。这似乎否定了ARNI对HFpEF患者的治疗有效性,但是在预先设定的2个亚组分析(射血分数≤57%和女性患者)中有较大的获益,近期因HF住院的患者有更多获益。最近有研究[22]表明ARNI可以增加HFpEF患者的左心房容积指数,改善心血管风险标志物,但是该研究存在一定的局限性,纳入研究的患者失访较多,且随访时间与新型冠状病毒大流行重叠,可能影响结果的准确性。新指南[14]中提出对于部分HFpEF患者可考虑应用ARNI以降低住院风险(Ⅱb类推荐)。

4 能量代谢

铁是线粒体正常功能的重要组成部分,铁缺乏(iron deficiency,ID)导致能量代谢改变,导致心脏增大、心室肥厚、舒张功能障碍和进行性心肌纤维化,是HFpEF患者的常见合并症,多项研究已经发现ID使HFpEF患者运动能力下降和生活质量变差。细胞内铁恢复可能会逆转ID对心肌细胞及其收缩力的负面影响,补铁治疗可显著改善HFpEF患者的心脏功能状态[23]。但是以上研究存在样本量小、未进行随机分组等问题,需要对更多患者进一步研究,以更好地阐明HFpEF患者补铁治疗的可能性。

辅酶Q10参与线粒体的呼吸链过程,促进腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的产生,具有抗氧化性,广泛用于心血管疾病。但是在两项关于辅酶Q10治疗HFpEF患者的研究[24-25]中,发现其并未影响舒张功能、超声心动图指标和 NT-proBNP水平。辅酶Q10用于治疗HFpEF并未取得疗效,暂不推荐应用。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)耗尽是HFpEF的核心特征,NAD的氧化形式(NAD+)和还原形式(NADH)控制细胞的生物能量学、底物代谢、线粒体生物合成和动力学过程。有研究[26]发现HFpEF患者摄入NAD+前体可以降低血压和降低心脏死亡风险,NAD+前体(尤其是烟酰胺)可以作为治疗HFpEF的潜在治疗剂。

曲美他嗪是一种新陈代谢调节药物,通过抑制心肌脂肪酸β氧化的过程,增强葡萄糖氧化发挥作用。一项DoPING-HFpEF研究[27]正评估曲美他嗪对HFpEF患者舒张功能和心肌能量状态的影响,期待结果。

在猪肺静脉高压模型中,发现一些小分子物质(如Rho激酶抑制剂)为对抗PH-HF患者的肺血管重塑提供了新的治疗靶点[28]。Rho激酶抑制剂通过竞争Rho激酶催化结构域的ATP结合位点与ATP结合来阻断Rho激酶的活性,抑制Rho激酶对血管平滑肌细胞的增殖、迁移和收缩作用,在舒张肺血管系统中起重要作用。有研究[29]发现Rho激酶抑制剂法舒地尔可改善PH-HFpEF患者的左心室血流动力学,法舒地尔可能是对PH-HFpEF患者很有前途的靶向药物。

5 心肌收缩力

左西孟旦与肌钙蛋白结合来增加心肌收缩力。长期服用左西孟旦可以通过激活连接蛋白43介导的线粒体保护和连续的心肌细胞铁死亡抑制,使患有代谢综合征的HFpEF小鼠模型的心脏功能受益[30]。左西孟旦输注24 h可显著降低PH-HFpEF患者运动期间的肺毛细血管楔压和中心静脉压,增加6分钟步行距离[31]。该研究有一定的局限性,样本量小,并且不能排除剂量依赖性。

肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil(OM)可在不影响心肌耗氧量或心肌细胞内钙浓度的情况下增加心肌收缩力,用于HF的治疗。一项评估OM对HFrEF预后的GALACTIC-HF试验[32-33]发现OM与HF事件或心血管原因死亡复合事件的发生率较低有关,并且这些益处在基线NT-proBNP水平较高的患者中更大。对于HFpEF患者使用OM是否获益,还需要进一步研究明确。

肌浆网/内质网钙离子ATP酶2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type 2a,SERCA2a)作为钙转运的关键酶,影响着心肌收缩过程,是治疗HF的有效靶点。一些药物和基因治疗等方法通过干预磷蛋白或肌脂蛋白表达,影响SERCA2a翻译后修饰、激素水平和相关转录因子表达,进而增加SERCA2a含量或活性来治疗HF。但有研究[34-35]发现SERCA2a并不能改善HF患者的预后。一项研究[36]旨在调查SERCA2a对HFpEF患者在运动过程中的运动功能和血流动力学功能的影响,结果显示较高剂量的SERCA2a可能更有效地降低HFpEF患者运动期间的肺毛细血管楔压。SERCA2a相关基因疗法或许为HFpEF患者的治疗提供了新靶点,其有效性和安全性还需要更多的研究来证明。

6 其他

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一种新型降血糖药,现在发现其对HF亦有明确的临床试验效果。SGLT2i治疗HF的机制尚未完全明确,可能是上述机制综合作用的结果。SGLT2i通过激活抗炎及抗氧化途径,降低心肌细胞的炎症和氧化应激水平,复活NO-sGC-cGMP通路,抑制心肌纤维化,从而延缓心室重塑。SGLT2i改善心脏能量代谢,以及抑制Na+-H+交换体的活性,增加心肌收缩力,用于HFpEF患者的治疗。此外,SGLT2i对HF有益其他可能的机制包括:利尿、降压、控制血糖、减轻体重、增加红细胞质量和血细胞比容等[37]。SGLT2i治疗HFpEF的临床研究已取得了一定进展。EMPEROR-Preserved试验[38]结果显示恩格列净可减少HFpEF患者因血管死亡或因HF住院复合事件、因HF住院的总数,降低心血管死亡发生率,这是第一个显著改善HFpEF患者预后的药物,为HFpEF无药可用的处境填补了空缺。有关达格列净的DELIVER试验[39]、索格列净的SOLOIST-WHF试验[40]、埃格列净的VERTIS-CV试验[41]均表明SGLT2i可有效减少HFpEF患者的心血管死亡和降低HF住院率,打开了HFpEF治疗的新视野。CANONICAL研究[42]发现在患有HFpEF的2型糖尿病患者中,卡格列净治疗降低了体重,但并未显著降低血浆脑利尿钠肽浓度。需要进一步的大规模随机研究来总结卡格列净对患有HFpEF的2型糖尿病患者的有益作用。这些关于SGLT2i的临床研究,为HFpEF的治疗提供新的选择。HFpEF新指南[14]对SGLT2i的推荐级别是Ⅱa类,被视为最佳治疗药物,见表1。

表1 HFpEF的药物治疗新进展

7 总结

目前对于HFpEF的病理生理学理解还不够深入,SGLT2i和ARNI治疗HFpEF的临床研究结果改写了没有药物能够改善HFpEF远期预后的历史。但是,迄今为止药物干预对HFpEF患者缺乏令人信服的长期疗效。在HFpEF患者中对炎症反应、心肌纤维化、NO-sGC-cGMP通路、能量代谢、心肌收缩力等治疗靶点的药物已经在过去的试验中验证了疗效,但是存在各种问题,包括没有临床研究、样本量小、存在选择偏倚、不同试验取得不同的结果等问题,需要多中心、大样本的研究来证明其有效性和安全性。针对这些治疗靶点,或许可以找到对HFpEF患者长期有效的治疗策略,为HFpEF的治疗开辟新道路。