脑膜中动脉栓塞术治疗慢性硬膜下血肿的研究进展

段厚州,赵学明

慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma,CSDH)是一种常见的神经系统疾病。据报道,CSDH发病率约为10/10万[1],65岁以上人群发病率为48/10万[2]。CSDH发生的危险因素包括高龄、糖尿病、酗酒、凝血功能不全、蛛网膜囊肿、抗血栓药物的使用等[3]。其中,年龄所致机体分子水平变化在CSDH发生及发展过程中发挥着重要的作用[4]。由于抗血栓药物的广泛使用,CSDH发病率呈增长趋势,预计2030年发病率将达到17/10万[1]。

目前,无确切理论解释CSDH的发生及发展,治疗方面无相关指南指导临床决策[5-6]。治疗以外科手术为主,如钻孔引流术、开颅血肿清除术等,辅助阿托伐他汀、类固醇激素等药物治疗。部分病人治疗效果欠佳,有文献报道,CSDH术后复发率为6%～33%[7]。脑膜中动脉栓塞术(middle meningeal artery embolization,EMMA)有良好疗效,然而,EMMA在临床应用过程中的许多关键决策点缺乏循证医学证据。综述EMMA治疗CSDH的病理生理学基础及其临床应用,总结EMMA的适应证、手术材料、手术标准的研究进展,以期为CSDH的临床治疗提供参考。

1 EMMA治疗CSDH的病理生理学基础

CSDH的病理生理学机制起初认为是急性硬膜下出血慢性进展而来,之后出现了炎症反应、渗透梯度、纤维蛋白溶解过度等一系列病理生理学理论[8],创伤是CSDH发生的必要条件。Weigel等[4]研究提出了CSDH病理机制的整合概念,创伤和出血为始动因素,之后发生了一系列炎症反应和血管生成反应,导致血肿外膜血管化。随着促炎因子进一步趋化,多种信号通路被激活,局部纤溶亢进,外膜持续渗出、再出血,导致血肿增大,产生压迫效应,进而引发一系列临床症状。可见,外膜持续地渗出和微出血是血肿扩大的关键因素[9]。持续渗出和微出血除与促炎因子作用有关外,还与CSDH外膜的显微结构密切相关。形态学表现为CSDH外膜的微血管密度增加,直径增大及内皮细胞间隙增大。这些窦状新生血管在解剖方面与脑膜中动脉(middle meningeal artery,MMA)相连[10]。Pouvelle等[11]研究显示,血肿侧MMA直径大于对侧。Shapiro等[12-13]研究显示,正常的毛细血管由直径约为10 μm的血管组成,造影中通常无法显影,存在CSDH时,造影中可见血肿边缘有不同程度的血管显像。若在活动性微出血期间成像,可见特征性“棉絮样渗出”。Link等[14]通过观察MMA造影图像,结果显示,使用聚乙烯醇微粒(polyvinyl alcohol particles,PVA)栓塞后血肿内部密度有明显的均匀增加;同时对比造影剂注射前后图像,可见CSDH轮廓,进一步表明CSDH膜与MMA之间存在血管连接。

基于上述病理生理学基础,相较于常规的钻孔引流术,EMMA,可阻断MMA,阻止血肿外膜持续渗出及再出血,从病因角度阻止血肿扩大,这可能是EMMA治疗后复发率低的原因之一。

2 EMMA治疗CSDH的临床应用

2.1 适用人群

EMMA起初仅适用于复发性、难治性及基础情况不满足手术要求的病人。近几年,EMMA针对的人群已扩展。结合文献中病人的纳入标准,总结出EMMA可能的适应证。1)无症状病人或症状较轻,中线偏移<5 mm,无需紧急减压的病人。一项混合性队列研究显示,72例前瞻性接受EMMA治疗的病人(包括27例无症状、45例有症状)中仅1例治疗失败,与之对比的历史队列469例病人治疗失败率为27.5%[15]。2)传统手术术后复发病人。一项针对复发性及难治性CSDH的单中心回顾性分析纳入了43例术后复发病人,将病人分为两组,一组(20例)接受EMMA,另一组(23例)接受传统手术,最终栓塞组治疗效果、术后并发症、功能预后与常规治疗组相似[16]。3)无法停用抗血栓药物的病人。多项研究中栓塞组抗凝药使用率高于常规治疗组,但两组疗效相差不大,栓塞组甚至优于常规治疗组[17-19]。4)基础情况差、患有严重基础病、不满足手术条件的病人,包括肝硬化、血液系统恶性肿瘤、糖尿病等。行EMMA治疗的相关风险小于传统手术[20]。5)影像学提示血肿侧MMA直径增大的病人。这一表现间接提示MMA是血肿形成的责任血管,行EMMA治疗后可有效阻止血肿进一步扩大[21]。

EMMA并非适合所有病人,有独特的禁忌证。绝对禁忌证:对造影剂过敏;严重肾衰竭;MMA迂曲或硬化,无法进行相关操作。相对禁忌证:异常MMA起源,正常MMA起源于颈外动脉系统的上颌内动脉,异常MMA起源于颈内动脉、眼动脉、椎-基底动脉,若导管尖端无法到达源动脉远端,进行栓塞术可能导致严重并发症[22];危险的吻合支,MMA与眼动脉及颈内动脉有吻合支,且MMA的岩支供应部分面神经,若栓塞材料流入这些吻合支可能导致失明、脑梗死、面瘫等严重的并发症[12,23]。

2.2 EMMA栓塞材料的选择

目前用于EMMA的栓塞材料主要包括固体颗粒材料、液体材料、弹簧圈,各种栓塞材料各有优劣,现将各种材料的优缺点总结如下。常用的材料是固体颗粒材料,如PVA。PVA颗粒操作性强,可渗透到靶血管远端,实现靶血管的完全栓塞,具有成本低廉的优点,注射时不会引起疼痛,这一优点使这项操作可在局部麻醉或轻度镇静的情况下实施。PVA颗粒的缺点明显,注射时需使用直径较大的微导管,可能导致部分老年病人MMA的重要分支痉挛或闭塞,微粒向远端渗透减少[24]。有研究开始使用液体栓塞材料进行EMMA,如nBCA、Onyx、Squid、Phil、无水乙醇等,此类液体栓塞材料最大的优点是可较好地实现靶血管的远端穿透,理论上具有更好的疗效[17]。液体栓塞材料本身是不透明的,注射时可实时监测远端穿透及近端回流[25]。液体材料为不可降解材料,可避免因固体颗粒材料溶解后造成的延迟再通,引起疾病复发[26]。液体栓塞材料也存在缺点,部分材料由于溶质为二甲基亚砜(DMSO),注射时有疼痛反应,但nBCA和Phil无此种反应[24]。液体栓塞材料可能引起炎症反应,甚至造成组织坏死,使用过程中应充分注意[25]。最后,相较于PVA颗粒,液体栓塞材料价格昂贵,这也是临床应用中必须考虑的因素。弹簧圈是使用较少的材料,约2.3%的病例单独使用弹簧圈栓塞,当观察到无法避免的眼动脉吻合支时,为避免液体及固体颗粒材料的回流,考虑单独使用弹簧圈栓塞[27];但其缺点是因其无法渗透至MMA远端,可能治疗无效。

各种栓塞材料均有优缺点。对20项研究(包括718例次EMMA)进行的系统回顾显示,96.2%的病例使用固体颗粒或液体材料栓塞[28]。目前尚无比较3种栓塞材料对疗效影响的高质量研究。仅1项研究比较了各种栓塞材料的疗效,Onyx(29例)、nBCA(5例)、PVA(7例)疗效比较,差异无统计学意义[26]。Scoville等[29]综合各项相关研究发现,PVA与液体栓塞剂在减少CSDH复发方面有差异。Khorasanizadeh[27]报道的病例是唯一仅使用弹簧圈栓塞的报告,结果显示,单独使用线圈与辅助使用PVA栓塞同样有效。关于栓塞材料的选择目前尚无定论,因此需要高质量的研究确定最适宜的栓塞材料。

2.3 手术标准的选择

目前已发表的研究证实了EMMA的疗效及安全性[30]。少数研究将EMMA与传统手术比较,且未区分EMMA作为独立治疗手段还是传统手术的辅助治疗手段[31]。关于CSDH的手术标准,目前尚无定论。

2.3.1 EMMA作为独立治疗手段

有研究评估了EMMA作为独立治疗手段的疗效,前瞻性纳入了72例病人,均接受EMMA治疗,并与469例接受传统手术治疗的病人(历史性队列)进行比较,主要结局是治疗失败,包括血肿不完全消退(剩余或再累积血肿厚度>10 mm)或需要手术干预;72例栓塞病人中,有1例治疗失败,需要传统手术干预,历史队列失败率为27.5%[15]。Link等[32]回顾性分析了7例成功行EMMA治疗的复发性CSDH病例,其中1例因再次复发需传统手术治疗,术后24周随访时所有病人症状均得到缓解。Yajima等[33]研究了EMMA应用于有复发高危因素(如脑萎缩、分隔型血肿、凝血功能异常、服用抗血栓药和年龄>74岁)CSDH病人的疗效,18例有症状的CSDH病人均接受了EMMA,病人未复发或出现并发症。Kan等[34]评估了154例多个中心CSDH栓塞治疗的病人结局,90 d的随访中,9例病人需进一步治疗;16例病人出现并发症,其中9例病人由血肿持续扩大引起;90%的病人硬膜下血肿厚度有所改善;超过70%的病人最后1次随访时,血肿厚度减少50%以上。

2.3.2 EMMA作为传统手术的辅助手段

一项前瞻性研究探讨了EMMA对CSDH病人术后血肿吸收的影响,将46例病人随机分为单独手术组和手术联合EMMA组,主要评估指标是术后3个月随访CT测定的血肿吸收体积,次要评估指标是CSDH是否临床复发;46例病人中,21例接受手术联合EMMA治疗,联合治疗组3个月随访CT血肿吸收体积高于单独手术组;两组中各1例复发病人,单独手术组1例病人死亡,联合治疗组无相关并发症[35]。Shotar等[10]一项回顾性研究观察CSDH复发高危因素(如抗血小板治疗、完全抗凝治疗、凝血障碍、肝病或慢性酒精中毒)对复发率的影响,对174例存在上述危险因素且行手术治疗的病人与89例行术后辅助栓塞的病人进行比较;对复发高危病人,联合治疗组与单独手术组需要再次手术干预的CSDH复发率降低(两组复发率分别为4%和12%)。Schwarz等[36]对44例接受术后辅助EMMA的病人进行了回顾性分析,评估围术期EMMA应用于需要手术治疗的症状性CSDH病人的疗效及联合治疗1年随访期内影像学复发或需要手术干预的复发情况,结果显示,联合治疗长期复发率为4.5%。

从病理生理学方面分析,单独行EMMA后,硬膜下血肿液中残余的促炎因子及血管生成因子可能导致CSDH继续进展。联合治疗的情况下,手术引流可减少促炎因子和血管生成因子的浓度,同时EMMA可阻断血肿壁层的血供。EMMA作为传统手术的辅助治疗手段可能是现阶段治疗CSDH的最佳选择[37]。

EMMA无论作为独立治疗还是围术期的辅助治疗,均有较理想疗效。针对有复发高危因素的病人,联合治疗可降低CSDH复发率。但这些研究多数为回顾性、非随机研究,可能存在固有选择偏倚。各个国家及研究中心针对复发的定义不同,可能导致研究结果产生较大差异。因此,需要进行大型多中心、前瞻性、随机对照试验进一步验证EMMA治疗CSDH的疗效。目前可能需要进行两类随机对照研究:一类是传统手术与单独行EMMA治疗CSDH的疗效比较;另一类是传统手术与EMMA联合手术的疗效比较[37]。

3 小结与展望

随着人口老龄化及抗血栓药物的广泛应用,CSDH发病率较前增加,其详细发病机制在不断更新。CSDH发病的始动因素及病理血管形成的原因需进一步研究。EMMA作为一种新兴的治疗策略,尽管大量文献已证实了其疗效,但鉴于其适应证选择、手术材料选择、手术标准均尚未明确,此项技术未得到广泛推广。目前报道的研究缺乏统一方案,无法形成相应的治疗指南指导临床工作。鉴于循证医学证据不足,需要进行大型前瞻性随机对照研究进一步解决临床实践中遇到的各种问题。随着研究增多及相关标准的确立,EMMA可能成为CSDH的有效独立或联合治疗策略。