从发病机制概述针刺治疗血管性痴呆的研究进展

陆佳婧 侯瑜超 黄思维 李 璟 王文佳

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海,200437)

血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)是一种由脑血管病变导致的认知功能障碍综合征,是仅次于阿尔茨海默病的痴呆,占痴呆病例的15%左右[1]。血管性痴呆临床常在脑卒中后发生进行性的短期记忆障碍,并且可能伴有决策判断能力下降、情绪变化和意识障碍[2]。1980年至2011年,随着中国老龄化趋势加重,中国地区血管性痴呆的患病率缓慢上升,在中国55岁及以上人群中随年龄增长而升高(0.2%～2.4%),男性略高于女性[3]。近年来,针刺作为非药物疗法在血管性痴呆的治疗中有较多的临床应用和作用机制研究,其在改善认知功能以及相关神经调节修复中有一定的治疗作用[4]。因此,本文聚焦于血管性痴呆的发病机制,并从神经修复的角度梳理针刺治疗的相关作用机制,以期为日后的机制研究提供思路。

1 发病机制

目前研究认为,血管性痴呆是由于血管系统的损害引起脑血流灌注量的降低,大脑细胞失去营养物质和氧气的供给而死亡[5]。这一病理变化过程中还处在许多未研究查明之处,但研究者已从下列角度去阐述血管性痴呆的发病机制。

氧化应激可能在血管性痴呆发病机制特别是记忆减退方面起着重要作用[6],其发生于脑缺血时产生过量的活性氧,并且β淀粉样蛋白的直接或间接产生和tau蛋白的过度磷酸化都进一步加剧了活性氧的产生和线粒体功能异常,从而破坏了正常的细胞代谢机制[7],也对神经血管单元中细胞的互相营养作用产生有害影响[8]。

神经炎症也对血管性痴呆发病起到关键作用,缺氧后引起的炎症反应激活了小胶质细胞释放蛋白酶和自由基,永久损害了细胞基质外的分子和神经血管单元,试图重塑血管壁的基质金属蛋白酶破坏血脑屏障并攻击有髓神经纤维[9]。作为炎症标志物,白细胞介素-6和白细胞介素-18的水平与有血管风险因素的患者发生痴呆的风险相关,支持炎症在痴呆发病过程中的有害作用[10]。

神经递质通路的异常也是引起血管性痴呆在内的认知功能障碍的一大机制,研究发现大脑低灌注时会伴随乙酰胆碱、多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸盐等神经递质水平的降低[11]。有研究指出,位于海马齿状回的γ-氨基丁酸受体水平下降与血管性痴呆中空间学习和记忆障碍相关,一定程度上是由于空间学习时该区域谷氨酸和甘氨酸反应的减弱[12]。除了上述胆碱能系统异常外,有研究发现组胺能系统与胆碱能系统在大脑学习和记忆中有密切联系,组胺水平降低与血管性痴呆有一定关联[13]。

2 中医病因病机

中医学范畴下,血管性痴呆可以对应“痴呆”“健忘”“文痴”等病名。古代医籍多从认知功能障碍和情志改变的角度对此病加以论述,如《景岳全书·杂证谟》“平素无痰,而或以郁结,或以不遂,或以思虑,或以疑惑,或以惊恐,而渐致痴呆”,并没有区分血管性痴呆和其他痴呆疾病的类型。但古代医籍也有记载对中风和痴呆之间的联系,如《杂病源流犀烛·中风》中“中风后善忘”,《临证指南医案》中“中风初起,神呆遗尿,老人厥中显然”等记载,与血管性痴呆常继发于脑卒中的临床特点相符[14]。

血管性痴呆的病机探讨离不开五脏的功能失调,各代医家也分别从肝、心、脾、肺、肾的角度去认识该病。从肝脏的角度,血管性痴呆发病与肝郁以及瘀血密切相关,肝气郁结使气机逆乱,肝不藏血,脑髓失养,发为痴呆,而瘀血阻滞脑窍则是血管性痴呆的病机核心[15]。姜雄和况时祥[14]则以脾为核心,认为脾气亏虚,清阳不升,瘀阻脑络,兼之肝阳浮越,脑络不利甚至闭阻,致脑髓失养,神机不用,形成记忆和认知功能缺损致痴呆。师会和赵锐[16]认为肾虚为血管性痴呆的重要病理基础,肾虚髓亏,脑髓生成不足而使神机运转不畅,出现痴呆,且肾虚与血瘀相互存在而为病。此外,肺脏虚损和功能失调是血管性痴呆发生发展过程中不可忽视的环节,“肺气虚”和“浊毒蕴结肠道”也被认为是血管性痴呆疾病发展变化过程中重要的因素[17]。也有学者将络病理论与血管性痴呆相结合,提出脑髓失养和痰浊瘀血一实一虚互为因果,最后都会出现瘀阻脑络的病理特征[18]。

3 针刺治疗

目前,有关针刺治疗血管性痴呆的研究在治法、疗效、作用机制等方面都有所进展。在经脉选穴方面,有研究发现督脉、胆经、胃经、脾经最为常用,百会、四神聪、神庭、风池、水沟、足三里、三阴交等多被用做主穴[19-20]。张冠楠和鄂建羽[21]发现针刺督脉穴,特别是采取电针可以改善血管痴呆模型大鼠的认知,提高学习记忆成绩。此外,以督脉穴之水沟、百会为主,搭配肾俞、脾俞等背俞穴的“通督调神”针法可以提高患者日常生活能力、认知功能,疗效显著[22]。对于痰浊阻窍型、腑滞浊留型和肝肾不足型血管性痴呆,研究也发现,针刺百会、四神聪的疗效要优于传统针刺水沟、大椎、足三里、本神和委中[23-24]。陈晓军等[25]研究发现从前发际至枕骨粗隆之间的督脉、膀胱经三线行排刺法能明显改善血管性痴呆患者的认知功能。也有研究采用辨经刺井穴联合艾灸百会、大椎、神庭穴的干预手段连续治疗6周后,显著提高了血管性痴呆患者简易智能状态检查表及日常生活活动能力量表的评分[26]。

研究表明,针刺的疗效较为确切,可明显改善患者临床神经功能缺损程度,改善认知功能,提高日常生活活动能力[27]。有相关的系统评价得出针刺结合其他疗法能更有效地改善认知功能,且针刺疗法本身也似乎优于单纯西药治疗[28]。也有研究采用针药结合的方法改善血管性痴呆患者远期的认知能力,且提升其日常生活能力[29]。史洪润等[30]通过针刺井穴联合药物治疗发现较单纯药物组,针药联合能更有效地提升患者的认知能力和社会行为能力。在动物实验中,行为学结果表明针刺百会配以足三里穴可以改善双侧颈总动脉结扎诱发的慢性脑低灌注模型大鼠空间学习记忆的获得和储存能力[31],类似研究也证实了电针能有效改善血管性痴呆所致的学习记忆功能障碍[32]。

目前,针刺治疗血管性痴呆的机制研究主要从氧化应激、神经炎症、神经递质通路、神经元凋亡等多角度入手。神经元凋亡方面,朱雯等[33]发现针刺观察组血管性痴呆大鼠皮质神经元形态改善,凋亡神经元较模型组显著减少,磷酸化c-Jun氨基末端激酶表达减少。此外,针刺可显著降低血管性痴呆大鼠脑组织梗死体积,减轻海马CA1区神经元损伤[34]。针刺治疗后大鼠海马CA1区星形胶质细胞抑凋亡因子B细胞淋巴瘤-2蛋白的表达显著上调,被认为是改善血管性痴呆大鼠的学习记忆能力的作用途径[35]。也有研究发现,针刺可以增加血管性痴呆模型大鼠的脑血流量[36],上调各脑区葡萄糖转运蛋白1的表达,增强脑组织的葡萄糖代谢,改善组织缺血缺氧[37]。也有研究观察到针刺治疗后的大鼠海马组织血管内皮生长因子、血管生成素-1蛋白表达升高,提示针刺机制可能与诱导血管新生有关[38]。

氧化应激方面,张拯等[39]观测到不同强度电针治疗血管性痴呆大鼠,改善学习记忆能力的同时可降低海马CA1区β淀粉样蛋白1-40的表达。也有研究在观察到这一现象的同时,发现精氨酸加压素基因的相对表达量增加[40]。此外,有研究表明,电针治疗血管性痴呆小鼠作用机制与对抗脑缺血损伤后氧化损伤有关,海马超氧化物歧化酶活性明显增高,丙二醛、一氧化氮合酶的含量显著降低[32],其抗氧化损伤作用可能是针刺治疗血管性痴呆的作用机制之一[41]。杨静雯等[42]发现针刺是通过提高海马氧化还原因子1上游酪蛋白激酶2(Casein Kinase,CK)的磷酸化表达水平和降低下游缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible Factor-1α,HIF-1α)表达水平,发挥抗氧化作用从而抑制神经元细胞凋亡。有研究指出,海马线粒体呼吸复合酶活性和细胞色素C氧化酶Ⅳ的表达增加也是针刺的作用途径之一,有助于改善海马线粒体功能障碍[43],也调节了线粒体还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比值,提高呼吸控制水平和线粒体呼吸酶活性,而这种线粒体功能障碍改善可能是由于脑血流量的增加[44]。PI3K/AKT/mTOR信号通路其下游的靶蛋白参与大量基因的转录和蛋白的表达,与体内的各种生物学活动息息相关。李龙春等[45]发现针刺可能通过激活该信号通路,缓解海马组织的氧化应激及线粒体膜电位降低,从而改善认知功能。有研究表明,针刺可产生类似硫氧还蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting Protein,TXNIP)小干扰RNA的作用,逆转血管性痴呆模型诱导的TXNIP、NOD样受体蛋白3、半胱氨酸蛋白酶-1和白细胞介素-1β的上调,减少了TXNIP相关氧化应激和炎症反应[46]。

神经炎症方面,针刺治疗后在大鼠学习记忆能力得到改善的同时,血清以及海马区域炎症介质肿瘤坏死因子-α表达明显降低[35,47]。有研究发现,针刺血管性痴呆大鼠时炎症介质(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β)的mRNA表达下降,提示电针可以降低海马炎症介质水平,降低神经细胞损伤程度[48]。还有研究发现,针刺可能通过平衡外周血中Th1/Th2细胞来抑制外周炎症反应从而减轻认知障碍[49]。相关研究发现,针刺是通过抑制微RNA-93介导的Toll样受体信号通路来减轻认知障碍,下调Toll样受体蛋白4在小胶质细胞中的过表达[50]。电针治疗血管性痴呆大鼠在改善认知的同时,也降低了神经炎症蛋白的表达,包括离子钙接头蛋白、Toll样受体4、肿瘤坏死因子-α和磷酸化细胞外信号调节激酶[51]。

神经递质方面,有研究发现发现电针能够改善血管性痴呆学习记忆功能障碍与改善海马中单胺类神经递质代谢紊乱有关,海马区去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺含量均显著升高[41]。也有研究提示,针刺对认知功能的改善是通过激活海马区多巴胺受体1和5来改善海马区可塑性[52]。杨琼等[53]发现针刺耳穴治疗血管性痴呆大鼠时,海马胆碱乙酰转移酶(Choline Acetyltransferase,ChAT)免疫反应阳性神经元明显增多,针刺的作用可能与其促进ChAT在脑的表达、保护胆碱能神经元有关。最新的研究也表明,针刺对血管性痴呆患者认知功能的改善可能与调节乙酰胆碱酯酶有关,针刺组患者血清乙酰胆碱酯酶水平存在明显降低[26]。

4 讨论

目前血管性痴呆的西医治疗主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂为主[54],其发病机制研究大多关注于缺血后引起的氧化应激、神经炎症、细胞凋亡等方面,其完整确切的发病机制还有待后续研究查明。针灸治疗作为传统的中医疗法,其临床疗效得到了一些研究的肯定。目前的研究提示针刺在改善血管性痴呆的机制上并非依靠单一途径,而是在氧化应激、细胞凋亡、神经炎症、糖代谢和神经递质等方面均有一定涉及。目前,还有待更高质量的研究对针刺治疗血管性痴呆作用机制进行验证,关注多种靶点、通路、机制间的相互联系,全面揭示针刺疗法的优势。

利益冲突声明:无。