电刺激技术及其临床应用的研究进展

杨琪,蔡云朗

(1.东南大学 医学院,江苏 南京 210009; 2.东南大学附属中大医院,江苏 南京 210009)

电刺激(electric stimulation,ES)作为现代电生理学的治疗技术,其原理为利用ES和采集人体电信号的生物反馈技术对人体疾病进行诊断和治疗。ES通过电流刺激的方式对神经反射性刺激或对神经肌肉直接刺激,唤醒本体感受器,使肌肉被动锻炼,加强肌肉强度,可以抑制膀胱逼尿肌收缩、镇痛及促进局部血液循环等。基于此,Helmhotz在1850年提出神经电生理技术,用机械的方法记录肌肉的反应,使研究运动纤维的传导成为可能。20世纪后半叶,Eichier在人体上用皮肤电极记录到电位,更是推动了该技术的临床应用。目前,ES已被广泛用于生物医学和临床。例如组织工程和再生医学,提供电信号以促进细胞增殖、干细胞分化、组织再生,以及工程组织结构的重塑和成熟。此外,ES技术因其无创、便捷及不易引起不适感等优点,目前已被广泛应用于妇产科、心内科、中医科、康复科及围术期快速康复治疗。

1 ES技术的类型

近年来,随着ES技术的不断发展,许多不同类型的ES被应用于生物医学,取得了良好的效果。根据输出信号,ES的形式可以是单相(DC)或两相(AC),正弦波、锯齿波、方波信号,脉冲、脉冲破裂或连续的脉冲[1-3]。根据ES后是否产生动作电位,ES又可分为兴奋性ES和非兴奋性ES。已有研究表明,对大鼠左心室壁进行非兴奋性ES可通过降低降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表达来减轻心脏缺血-再灌注损伤[4]。此外,另一种特殊类型的ES是电针(electroacupuncture,EA),即ES结合针灸疗法和物理疗法,是指在中医穴位的指引下,基于脉冲发生器在针灸针上通过接近人体生物电电流波形的痕迹,在原有针刺刺激的基础上,附加一定幅度的连续波、间断波来刺激穴位,持续、稳定、准确,从而达到电生理效应的治疗效果[5]。

2 ES技术的临床应用

2.1 ES与疼痛管理

ES 在疼痛管理方面的效用已被广泛研究,是临床上普遍推荐的一种非药物辅助治疗,常用于治疗疼痛患者。基于Melzack和Wall在1967年提出的门控制理论[6],关于现代疼痛管理的ES技术被引出。一些证据表明,ES有可能减轻颈部疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、慢性疼痛、糖尿病周围神经病变和骨关节炎膝关节疼痛。

经皮神经ES(transcutaneous electrical acupointstimulation,TENS)是ES中最常用的一种安全、无创的慢性疼痛治疗方法[7],其原理是通过调节中枢神经系统(central nervous system,CNS)中的伤害性信号来缓解疼痛[8-9]。Ainsworth等[10]通过在大鼠单侧腓肠肌注射3%角叉菜胶建立了动物疼痛模型,将TENS应用于注射肌肉的同侧和对侧,结果显示两种TENS应用均减少了双侧机械性痛觉过敏。由此推测TENS激活中枢抑制性疼痛通路或抑制中枢促进性疼痛通路。在随后一系列研究中,研究人员建立了一种神经性疼痛模型[11-12]。结果表明,与未治疗的大鼠相比,在神经损伤的同一侧每天进行常规 TENS可降低背角天冬氨酸和谷氨酸的含量,而这些兴奋性神经递质在神经性疼痛的发生和维持中起关键作用。动物疼痛模型的研究表明,ES可以通过调节刺激部位及其上水平(包括脊髓、脑干和大脑)的神经递质和受体来减轻疼痛,同时证明了TENS的镇痛作用是有效的。

目前,大量临床及基础研究均表明,ES可有效缓解各种原因引起的疼痛,提高病人的生活质量;同时,TENS作为一种无创、便捷的治疗方式,也为患者带来了更舒适的治疗体验。未来的人体研究应针对不同的临床条件优化TENS的刺激参数,还需要开展更多的多中心临床试验,从而更加系统、全面地评价TENS对不同类型疼痛的镇痛效果。此外,ES还应联合先进的影像学技术,如脑电图、脑磁图、磁共振成像等,研究疼痛的病理机制和TENS的镇痛机制,从而更精准地帮助临床医生确定最佳TENS策略。

2.2 ES与卒中

ES已广泛应用于中风后运动恢复,其原理为刺激神经运动控制系统,从而操纵相应的神经元回路,使得中风患者的神经发生可塑性改变。目前,ES治疗卒中的方式主要包括无创脑刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)、神经肌肉电刺激(neuro muscular electrical stimulation,NMES)、TENS、外周电刺激(peripheral electrical stimulation,PES)和其他新兴技术等方法[13]。近期研究表明,NIBS 在刺激期之后可调节神经突触可塑性和运动技能,这种调节促进了机体运动学习和神经康复过程,并进一步增强了瘫痪肢体的运动功能。NMES在脑卒中后的运动康复中主要有两种形式,其一是功能性电刺激(functional electrical stimulation,FES),用于促进自主运动;其二为治疗性电刺激(therapeutic electrical stimulation,TES),用于增强肌肉、减轻痉挛和诱导瘫痪中风患者的运动恢复[14-15]。NMES利用短的外部电脉冲通过调节神经元超极化或去极化来激发周围神经,通过皮肤表面、经皮或植入电极产生肌肉收缩。典型的NMES参数包括脉冲频率(10～100 Hz)、幅度(10～120 ms)和脉冲宽度(200 μs～1 ms)。研究人员发现,高频率的NMES会产生更强的刺激,但会加速肌肉疲劳并降低收缩力,脉冲宽度增宽则会引起更明显的皮质和肌肉反应[16]。

NMES 在增加肌肉力量、缓解疼痛、减少肌肉痉挛和促进中风后运动控制和身体康复方面均有疗效[17-18]。从1970年初开始,TENS因其可有效调节下行疼痛抑制系统而被广泛用于缓解疼痛[10]。研究发现,TENS增强了中风受试者的神经运动控制且可麻痹其肢体功能[19]。此外,TENS还可以有效促进偏瘫患者的功能恢复[20]以及慢性中风患者的感觉运动功能恢复[21]。一项荟萃分析的结果表明,TENS与其他形式的物理治疗干预(如任务导向训练、Bobath技术、步态训练和功能锻炼)同时使用时,可有效减轻慢性卒中幸存者的下肢痉挛[22]。

由于大多数研究均使用高频ES,关于低频ES对卒中、痉挛影响的研究有限,这意味着低频ES的有效性无法确定。这就需要评估潜在的治疗机制并优化有效的刺激设置。此外,目前对于运动恢复中详细的ES调节机制研究仍然有限,这需要进一步的研究来阐明神经可塑性的调节机制。因此,应进行更大样本量的随机对照试验,以评估ES的治疗效果。

2.3 ES与盆底功能恢复

尿失禁(urinary incontinence,UI)被国际尿失禁协会(ICS)定义为尿液不自主地通过尿道漏出[23],可分为压力性尿失禁(stressed urinary incontinence,SUI)、急迫性尿失禁(urge urinary incontinence,UUI)和混合性尿失禁(mixed urinary incontinence,MUI)3个亚型[24],其中SUI是女性常见的UI类型。ICS指出,保守治疗应作为治疗女性SUI的一线方法,主要包括物理疗法如盆底肌肉训练(pelvic floor muscle training,PFMT)[25-26]、电或磁刺激、阴道锥[25],行为疗法及药物干预等。研究发现,盆底肌肉(pelvic floor muscle,PFM)的ES可以作为女性SUI的有效保守治疗,通常包括耻骨上神经ES、经阴道神经ES、骶神经ES、胫神经ES、膀胱内ES以及TENS[27],其原理为通过递送电脉冲以直接触发PFM的反射性收缩[28]。

目前,SUI 的ES治疗多使用阴道内电极[28-29],以及皮肤表面电极[30]。有研究观察了这两种不同类型电极对女性SUI的有效性,结果表明,使用这两种电极治疗后,尿量和宫缩压力都有显着改善,由此可见,ES一定程度上改善了患者的感觉和运动肌肉功能[30-33]。然而,在最近的一项随机临床实验中,研究人员分别使用ES与PFMT治疗SUI患者,结果表明,两种治疗后随访结果大致相似,没有可靠的统计证据表明主要或次要结果有任何差异[34]。由此可见,ES治疗SUI的有效性及具体的作用机制仍需要有充足的样本量以及长期随访的随机对照试验来充分验证。

2.4 ES与伤口愈合

当皮肤的完整性受到破坏时,会在伤口内产生内源性电场,并引发一系列生理反应来闭合伤口[35-36]。自从德国生理学家Emil Du-Bois Reymond首次记录伤口中的内源电流以来,研究人员已经在各种动物的伤口上检测到生物电[37-38]。随后,一些研究证明,外部ES的应用可以增强多种细胞类型的迁移方向和速度[39],如角质形成细胞[40]、真皮成纤维细胞[41],从而积极参与伤口愈合过程。而对于无法自行愈合的伤口,外源电场可以辅助治疗。目前已有研究发现,ES可通过诱导血管生成因子的释放和缩短炎症期的持续时间来促进伤口愈合[42]。

脉冲直流电是ES最常用的形式,直流电场提供了引导细胞迁移至创面所需的方向。Alvarez等[43]最先发现阳极直流和高压脉冲电流(high voltage pulse current,HVPC) ES导致表皮形成更快。然而,考虑到人体细胞的脆弱性,由于皮肤电容的存在,在适当的电流强度下,细胞外环境会相对稳定,对细胞的负面影响较小,细胞生存环境也更为安全。有研究人员发现,在600 μA的低电流强度下使用脉冲直流ES,通过带电粒子的流动,显著增加了研究结束时愈合的伤口数量和伤口愈合速度[44-45]。然而,在两份独立的研究结果中证明,高强度脉冲ES亦可以有效提高伤口愈合速度[41,46]。

ES技术用于临床治疗创伤已有多年历史,目的是刺激和增强内源性电场,通过减少伤口中病原体的数量或降低其运动性来间接辅助伤口愈合[47],对细胞的负面影响较小,成本低且稳定。但若单向电流长时间持续刺激伤口,就会产生热效应,损伤皮肤,这也表明,对于ES电流强度及作用于伤口刺激时间的选择仍有待更多的实验进行论证。

2.5 ES与药物输送系统

另一个引起广泛关注的ES临床应用领域是离子电渗药物输送。由于其非侵入性和高药物转运效率,离子电渗疗法已被应用于眼部的药物递送,用于治疗眼前节疾病如青光眼、干眼症和角膜炎,以及后段疾病如年龄相关性黄斑变性[48-49]。最近的一项研究[50]表明,当工作电极和对电极放置在同一只眼睛上时,也可以实现有效的眼部离子电渗疗法。一项随机对照临床试验比较了经上皮离子电渗疗法辅助角膜交联和去除上皮层的标准角膜交联(epi-off)的结果,研究发现,在术后6个月,离子电渗疗法组的矫正远视力明显高于标准角膜交联[50]。这表明通过ES输送药物相较于传统角膜交联疗法效果更佳,创伤性更小。

目前,ES用于眼部药物输送通常使用经角膜和经巩膜两种途径。有研究使用经角膜离子电渗疗法与核黄素结合治疗视力低下,结果发现,核黄素治疗可以导致角膜曲率测量水平和角膜散光降低,并且术后1年改善了未矫正的远视力[51]。两项独立的临床试验研究了经巩膜离子电渗装置治疗干眼症[52]和非感染性前葡萄膜炎[53]的有效性。第一项研究表明,与使用柠檬酸钠缓冲溶液代替地塞米松的安慰剂对照相比,离子电渗递送显着改善了干眼症的体征和症状,包括角膜染色、眼部保护指数和眼部不适。第二项研究测试了一系列不同的 ES 强度,结果发现,较低电流更为有效,并且所有治疗都具有良好的耐受性。以上结果均表明,ES作为新兴的药物输送疗法是可行的,且具有良好的临床效果,结合其无创、高效的优点,不难得出,通过ES输送药物治疗优于传统疗法,也为今后临床治疗提供了新思路。

2.6 ES与心脏疾病

冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)又称缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD),是导致心力衰竭的主要原因,其治疗主要集中在降低氧需求或增加心肌氧供应,包括药物、介入和手术治疗[54]。ES做为一种无创、安全的物理疗法,已用于组织工程领域,以改善心脏结构的传导和收缩性能[55-56],在IHD的治疗中有着广阔的应用前景。目前研究表明,ES可能通过促进血管新生、调节自噬和凋亡、抑制炎症反应和氧化应激等途径影响IHD的发生发展。此外,ES通过减少细胞凋亡也可用于治疗IHD。例如,阈下ES可通过上调Bcl-2基因表达和下调Bax基因表达来减少大鼠缺血心肌细胞的凋亡,但确切机制尚不清楚。

ES作为一种新兴方法虽已被应用于其他多种缺血模型,但由于心脏部位特殊,直接应用于临床存在一定的危险性,从而阻碍了其临床应用。因此,深入了解ES治疗IHD的作用机制,寻找合适的参数以及能够有效发挥作用的方法和部位,将有助于为临床应用提供科学数据,增加临床应用的可行性。

2.7 ES联合中医穴位治疗

目前,中西医结合疗法广受欢迎,更多的研究集中于ES联合中医穴位治疗疾病,通过皮肤将特定的低频脉冲电流输入人体以达到治疗的目的,具有无创、便捷等优点。最近,研究人员将ES、中医穴位按压联合艾灸用于防治顺珀化疗所致的恶心呕吐,通过揉按中脘、内关、足三里、合谷穴,并对以上穴位予以艾灸以及ES,结果发现患者的恶心呕吐以及生活质量显著改善[57]。此外,因中医学具备“整体观”“辨证论治”的优势,其中穴位埋线可通过疏通经络、调理气机的机理达到增强疗效的目的,因此有研究通过将生物反馈ES联合中医穴位埋线治疗女性盆底功能障碍性疾病。选择八穴、气海、关元、足三里、地机、三阴交共6个穴位进行埋线,并予以生物反馈ES,观察阴道静息压、阴道收缩持续时间以及阴道收缩压,结果表明,中医穴位埋线可以提高生物反馈ES联合盆底康复训练以及单纯盆底康复训练的效果,并且在治疗期间无严重不良反应发生,具有较高的安全性[58]。

ES联合中医穴位疗法既避免了传统中医针灸学的有创操作,又具有易操作、大众接纳度高等优点。由于中西医结合疗法兴起时间较短,研究样本量较小,具体疗效及优缺点仍需进一步探索,下一步可扩大临床样本量,开展患者治疗前后的电生理及病理学研究,从而探讨中西医结合疗法治疗疾病的作用机制。

3 结 语

尽管ES具有广泛的治疗潜力,但在日常临床实践中并未被广泛接受。这是因为其治疗效果不一致且不确定。首先,临床研究中使用了多种不同的ES条件,包括不同的电压、电流、持续时间、波形和极性。一些研究是电压控制的,而一些研究是电流控制的。这些不同的实验条件导致得出的结论不统一,也难以作为实施ES治疗的指导。未来的研究需围绕细胞反应的基本机制进行,从而阐明当ES条件不同时,可应用的最优的选择方案,不同细胞或组织类型的ES反应的基本机制将有助于揭示这些信息。

其次,大多数已发表的研究没有监测实际有多少电流信号被传递到靶组织。电流能量可能会在回路中丢失,异质组织结构和电特性可能导致高度不均匀的电场分布,这些因素都会影响传递到目标组织的电流信号的幅度。此外,还应考虑动态效应,有必要为每种不同的组织类型建立详细的电模型,以帮助预测电流信号的空间和动态分布。在ES应用期间,还需要对目标组织进行实时监测,以确保提供所需的电流信号强度。

第三,当前的电力系统和生物组织之间存在根本差异,所有电力系统均为电子电流,而生物组织使用离子电流,要将电流信号输送到组织,必须通过电化学反应将电子电流转换为离子电流。这些反应将会引起物理和化学变化,例如局部加热和pH值变化,这可能会导致组织损伤。这些不利影响限制了可以使用这些电路传递的电流信号,从而限制了ES的治疗效果。此外,大多数电路是用刚性材料制备的,而生物组织是柔软的,这种机械错配会导致使用ES时组织损伤、炎症和瘢痕组织形成。因此,目前迫切需要能够传导离子电流并匹配生物组织刚度的新一代电路,寻求替代材料和电路设计,以便在不造成组织损伤的情况下提供ES治疗。

总的来说,ES具有巨大的治疗潜力,因为它具有非侵入性、非药理学影响细胞活动和生物分子运输的能力。为了解决目前ES治疗效果不一致和不确定的问题,未来需要针对细胞对ES反应的基本机制进行研究,这将为针对不同应用优化ES条件提供启示。同时,未来需要开发新的ES设备以匹配生物组织的特性,以最大限度地提高电流输送能力,同时最大限度地减少组织损伤。此外,在应用ES时可以添加其他功能,例如无线能量传输、预编程、按需ES,从而提高ES治疗的实用性和患者依从性。