基于凝血指标、血栓弹力图构建急性再生障碍性贫血患者输血不良反应发生风险预测模型及其验证

陆国健,吴文强,廖阳东,王晓刚,陆春兰

(1.梧州市红十字会医院 输血科,广西 梧州 543002; 2.梧州市红十字会医院 血液内科,广西 梧州 543002;3.梧州市工人医院 输血科,广西 梧州 543001; 4.广西壮族自治区桂东人民医院 输血科,广西 梧州 543001)

急性再生障碍性贫血属血液系统疾病,表现为面色苍白、心悸头晕、感染、出血等症状,一旦发病应及时进行输血治疗[1]。输注血小板是目前治疗本病有效手段,可维持有效循环血量,恢复血液携氧能力,纠正贫血状态,但治疗期间时常出现过敏、发热、溶血反应等不良反应,发生率达1%～10%,严重影响治疗效果及预后[2-4]。研究[5]表明,急性再生障碍性贫血患者临床表现与常见输血不良反应尤为相似,易造成漏诊及误诊,错过最佳治疗时机。仍需注意的是,输血时盲目给予抗过敏或糖皮质激素类药物无法显著降低输血不良反应,因此及时、准确了解急性再生障碍性贫血患者输血不良反应相关因素是确定合理防治措施关键所在。当前涉及输血不良反应影响因素的临床研究较多,但研究内容局限,影响因素研究不全面[6-7],本研究基于凝血指标、血栓弹力图参数探究急性再生障碍性贫血患者输血不良反应的影响因素,构建列线图预测模型并进行验证,旨在保证输血安全。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年6月至2022年6月梧州市红十字会医院、梧州市工人医院、广西壮族自治区桂东人民医院3家医院388例急性再生障碍性贫血患者作为研究对象,根据M.Kendall多因素分析样本量确定原则,样本量至少是自变量数量的5～10倍,本次调查自变量共18项,考虑10%～20%的无效问卷,最终确定样本量为388例。按照7∶3比例随机分为建模人群(n=271)和验证人群(n=117)。本研究经医院伦理委员会审核批准。纳入标准:符合急性再生障碍性贫血诊断标准[8];年龄≥18岁,不限性别;临床资料完整。排除标准:重要脏器器质性病变;精神或智力障碍;妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

(1) 查阅急性再生障碍性贫血患者电子病历及《输血科血液成分输注不良反应记录表》《输血不良反应登记表》,获取患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、血型分布、输血史、过敏史、慢性疾病史、输注血小板量、血小板储存时间、输注血小板次数、血小板配合输注、凝血指标[纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)]、血栓弹力图参数[凝血最终强度(maxium amplitude,MA)、凝血形成时间(K time,K)、凝血反应时间(reaction time,R)]等。(2) 输血不良反应[9]:含过敏反应(皮肤瘙痒、皮疹/瘙痒等)、非溶血性发热性输血反应(畏寒/寒战、发热)等。根据建模人群、验证人群中是否发生输血不良反应分为发生组和未发生组。(3) 参照Logistic回归方程中β及变量层级确定急性再生障碍性贫血患者输血不良反应发生的评分标准:①根据β确定基础分,β最低者评分1分,其他因素基础评分为该因素的除值(取整数);②根据影响因素赋值确定等级评分,当影响因素为二分类变量时,其取值分别评0和1;影响因素为有序等级变量时,最低级者评0分,每增加1级则递增1分。最终评分=等级评分×基础评分。

1.3 统计学处理

应用SPSS 22.0软件包处理数据,符合正态分布的计量资料以表示,两组间比较采用独立样本t检验,计数资料以例表示,行χ2检验;采用Logistic回归分析输血不良反应影响因素,采用R软件构建列线图预测模型,绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析模型区分度,校准曲线分析模型准确度,临床决策曲线(decision curve analysis,DCA)评价模型有效性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 输血不良反应发生情况

388例急性再生障碍性贫血患者共有35例(9.02%)发生输血不良反应,其中14例发热,3例畏寒/寒战,6例皮疹/瘙痒,9例心率加快,2例呼吸困难,1例嘴唇麻木。建模人群、验证人群中分别有21例、14例发生输血不良反应,设为发生组,250例、103例未发生输血不良反应,设为未发生组。

2.2 两组人口学特征、血栓弹力图参数、凝血指标的比较

建模和验证人群中,两组血小板储存时间、输注血小板次数、血小板配合输注、输血史、过敏史、FIB、APTT、PT、MA比较差异有统计学意义(P<0.05);两组性别、年龄、BMI、病程、血型分布、输注血小板量、慢性疾病史、R、K比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组人口学特征、血栓弹力图参数、凝血指标的比较

2.3 急性再生障碍性贫血患者输血不良反应影响因素分析

以急性再生障碍性贫血患者是否出现输血不良反应为因变量(是=1,否=0),表1中P<0.05的指标为自变量纳入Logistic回归方程,结果显示输血史、过敏史、血小板储存时间、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障碍性贫血患者输血不良反应影响因素(P<0.05)。见表2、3。

表2 自变量赋值情况

2.4 列线图预测模型构建与验证

(1) 模型构建:根据表3筛选影响因素(输血史、过敏史、血小板储存时间、FIB、APTT、MA)建立急性再生障碍性贫血患者输血不良反应列线图预测模型,见图1。(2) 模型区分度:ROC曲线显示,该模型在建模人群和验证人群中曲线下面积(areaunder the ROC curve,AUC)分别为0.914(95%CI0.786～0.971)、0.914(95%CI0.810～0.921),见图2。(3) 模型准确度:校准曲线显示,该模型预测在建模人群和验证人群中结果与实际观察结果之间有很好相关性,见图3。(4) 模型有效性:DCA曲线显示,在范围0.1～0.8、0.1～0.9内,该模型在建模人群和验证人群中净获益值较好,见图4。

图1 急性再生障碍性贫血患者输血不良反应列线图预测模型

图2 列线图预测模型的ROC曲线(左为建模人群,右为验证人群)

图3 列线图预测模型的校准曲线(左为建模人群,右为验证人群)

图4 列线图预测模型的DCA曲线(左为建模人群,右为验证人群)

表3 急性再生障碍性贫血患者输血不良反应影响因素分析

2.5 模型风险分级

依据模型中位评分(4分)将建模人群和验证人群患者分为高危人群(≥4分)和低危人群(<4分),模型计算公式见表4。在建模人群和验证人群,高危人群输血不良反应发生率为17.39%(8/46),高于低危人群的4.97%(17/342),差异有统计学意义(χ2=8.418,P=0.004)。

表4 模型风险分级

3 讨 论

输血不良反应是指输血期间受血者出现用原有疾病无法解释的、新的临床症状和体征。本研究388例急性再生障碍性贫血患者输血不良反应发生率为9.02%,与以往研究[10-11]数据相近,说明我国常见输血不良反应类型基本一致。同时本研究并无免疫性反应发生,考虑与血库建立专人负责、双人检验的配血制度有关,保证医护人员严格按照操作规范进行输血。需注意的是,国内医务人员针对严重输血不良反应(急性溶血性输血反应)存在漏报现象,针对轻微输血反应多自行处理,并未上报,因此不同单位统计输血不良反应发生率往往存在一定差异[12]。

当前针对输血不良反应影响因素已有大量研究[13-15],危险因素涉及输血史、过敏史、血小板储存时间,本研究结论与之相似。血小板表面存在血小板特异性抗原及相关抗原,常温环境下储存超过30 min可影响血小板及凝血因子功能,活化血小板可分泌过量趋化因子、细胞因子,加剧机体炎症反应,增加输血不良反应发生风险[16]。伴有过敏史、输血史者输血不良反应发生率高,与反复输注血小板易产生血小板同种抗体,导致血小板输注无效有关。另有学者指出,随着输血量增加,血液制品中抗凝剂进入血液循环,与钙、钾、钠等金属离子螯合引起电解质紊乱,诱发输血不良反应[17]。本研究未发现输注血小板量与输血不良反应有关,推测与疾病类型、输入血液制品不同有关。笔者提出相关建议:严格控制输血量,以防过量输血;对有过敏史、输血史者,应注意输血速度,有条件者采用自体血回输;严格监控输血过程,一旦出现输血不良反应立即遵医嘱处理。

FIB、APTT、PT属常见凝血功能指标,FIB属糖蛋白化合物,正常范围2～4 g·L-1,其值升高提示输血不良反应发生率高;APTT正常范围22～38 s,PT正常范围10～14 s,其值延长提示凝血功能障碍,为输血治疗患者不良反应鉴别诊断提供科学依据[18]。本研究发现,建模人群和验证人群中,发生组FIB、APTT、PT水平均高于未发生组,随着其水平升高,输血不良反应发生率升高,检测FIB、APTT、PT可在疾病早期反映机体血凝状态,帮助临床工作者及时准确识别输血不良反应,采取有效防治措施。值得关注的是,常规凝血分析仅检测血浆中凝血因子在凝血过程中的阶段性作用,无法准确判断机体凝血与纤溶状态变化,极易增加误诊、误治风险。血栓弹力图采用少量血液样本即可检测出各凝血因子形成速度、纤溶状态及血凝强度,全面反映血液凝固及溶解过程[19]。相关研究[20-21]表明,血栓弹力图在血液系统疾病诊断及后续血制品输注指导中取得较满意效果,但与急性再生障碍性贫血患者输血不良反应关系的研究较少。本研究结果显示,MA是急性再生障碍性贫血患者输血不良反应影响因素,MA代表血凝块形成过程中最大硬度及形成稳定性,其80%受血小板作用影响,当机体血小板减少、凝血因子大量消耗时,其值显著下降[22-23]。然而MA降低可加剧机体凝血功能障碍,增加输血不良反应发生风险。血栓弹力图参数R、K并未发现与输血不良反应明显关联性,考虑与MA具有重叠效应有关。由此可知,凝血指标与血栓弹力图相结合,可互相补充验证,客观准确反映患者凝血状态,合理应用血液资源,降低输血不良反应发生风险。

本研究中基于Logistic回归分析筛选影响因素,构建急性再生障碍性贫血患者输血不良反应列线图预测模型,与数学模型相比,具有可视可度、直观间接优势,节省复杂代数计算,临床实用性更强[24-25]。另为避免列线图预测模型过度拟合,本研究引入内外部验证,发现其在建模人群和验证人群中AUC均为0.914,且该模型净获益值较高,说明该列线图模型具有良好预测效能,临床适用价值高。当患者得分超过4分时,说明输血不良反应发生率高,后续可指导临床医生及时做出科学、合理临床决策。

综上所述,输血史、过敏史、血小板储存时间、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障碍性贫血患者输血不良反应影响因素,基于上述影响因素构建列线图模型有助于提高预测效能,帮助医护人员实现风险预警前移,采取个体化精准干预。本研究属回顾性研究,样本量有限,时间跨度大,并未展开模型外部验证,其预测效能有待更为深入的研究证实。