注射用母牛分枝杆菌对初治涂阳肺结核伴尘肺患者免疫功能的影响*

田中秋,李慧,鲁学明

(1.长沙市第一医院 结核内科,湖南 长沙 410005; 2.长沙市第一医院 呼吸与危重医学科,湖南 长沙 410005)

肺结核是结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病,患者多伴有免疫功能紊乱[1];尘肺是一种由于工作、生活环境中存在无机矿物质粉尘被大量吸入,导致粉尘于肺内潴留出现肺组织网格状纤维化、弥漫性结节的疾病;由于尘肺患者肺组织出现纤维化、弥漫性结节,故其肺组织更易受到肺结核分枝杆菌侵袭而出现肺结核与尘肺并发的现象[2]。2HRZE/4HR是临床治疗肺结核伴尘肺的常用方案,其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇可有效杀灭结核分枝杆菌,但由于初治涂阳肺结核伴尘肺患者不仅感染了结核分枝杆菌,同时其肺部还出现纤维化、弥漫性结节等现象,导致其免疫功能差,治疗难度大,进而更易复阳,而仅采用2HRZE/4HR方案治疗难以有效改善患者免疫功能,故亟需调整治疗方案。注射用母牛分枝杆菌为免疫制剂,可用于调节机体免疫功能,但其对初治涂阳肺结核伴尘肺患者免疫功能的改善情况仍需进一步分析[3],本研究选取50例初治涂阳肺结核伴尘肺患者采用2HRZE/4HR方案治疗后、再加用注射用母牛分枝杆菌治疗,探讨注射用母牛分枝杆菌对初治涂阳肺结核伴尘肺患者免疫功能的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月—2020年2月收治的100例初治涂阳肺结核伴尘肺患者作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和试验组,每组50例。纳入标准:肺结核的诊断符合《肺结核与呼吸系统疾病的诊断和鉴别诊断》[4]中相关诊断标准、且尘肺的诊断符合《当代尘肺病学》[5]中相关诊断标准者,近期未使用免疫抑制剂者,对本研究知情同意者。排除标准:注射用母牛分枝杆菌、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇禁忌症者;合并肺外结核者;有晕针反应、晕血症,或凝血功能障碍;无法进行注射治疗者;肝、肾等器官存在器质性病变者;随访丢失、未能完成研究者。本研究经医院医学研究伦理委员会审核并批准(KX-2020077)。

1.2 治疗方法

两组患者均采用2HRZE/4HR方案进行化疗,2个月强化期:异烟肼片(杭州民生药业股份有限公司,国药准字H33021636,规格0.10 g)0.30 g/次,利福平胶囊(沈阳红旗制药有限公司,国药准字H21021905,规格0.15 g)0.45 g/次(体质量<50 kg)或0.60 g/次(体质量≥50 kg),吡嗪酰胺片(成都锦华药业责任有限公司,国药准字H51020877,规格0.25 g)1.50 g/次,盐酸乙胺丁醇片(沈阳红旗制药有限公司,国药准字H21022349,规格0.25 g)0.45 g/次(体质量<50 kg)或1.00 g/次(体质量≥50 kg),以上药物均为1次/d,4个月巩固期。2HRZE/4HR方案化疗2周后,试验组加用注射用母牛分枝杆菌(安徽智飞龙科马生物制药有限公司,国药准字S20010003,规格22.5 μg)22.5 μg/次、1次/2周;对照组加注射用生理盐水1.0 mL、1次/2周。2组患者均持续治疗6个月,随访1年。

1.3 观察指标

1.3.1病灶和空洞变化 治疗6个月时,参照《经皮肺穿刺介入治疗难治性肺结核》[6]对病灶和空洞的变化情况进行评价。病灶变化:电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)显示病灶范围扩大、或出现新的病灶为恶化,CT片显示病灶吸收<1/3、但仍可见明显浸润病灶为不变,CT片显示病灶吸收<1/2、但≥1/3、浸润病灶明显减少为有效吸收,CT片显示病灶吸收≥1/2为显著吸收;病灶治疗有效率=(显著吸收+有效吸收)例数/总例数×100%。空洞变化:空洞平均直径>治疗前空洞平均直径为增大,空洞平均直径有所缩短、但仍>1/2治疗前空洞平均直径为不变,空洞平均直径≤1/2治疗前空洞平均直径、但仍可见为缩小,瘢痕、阻塞消失或愈合为闭合;空洞闭合率=(闭合+缩小)空洞数/总空洞数×100%。

1.3.2炎症反应及免疫功能指标 治疗前及治疗6个月时,抽取2组患者外周血8 mL,取4 mL于3 500 r/min离心15 min,收集血清,采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)水平;取剩余的4 mL全血,采用流式细胞仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司,BriCyte E6)测定全血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。

1.3.3涂片转阴率及复阳率 根据2组患者抗酸染色涂片检测结果,统计2组患者治疗6个月时的涂片转阴率及随访1年后的复阳率,转阴率=治疗6个月后涂片阴性例数/总例数×100%,复阳率=随访1年后涂片阳性例数/总例数×100%。

1.3.4不良反应比较 记录2组患者治疗期间发生局部硬结、头晕、注射部位红肿、感染的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组患者性别、年龄、尘肺分期等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 病灶和空洞变化

治疗6个月时,试验组病灶治疗有效率、空洞闭合率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=6.417、8.670,P=0.011、0.003)。见表2和表3。

表2 两组患者病灶变化情况比较[n(%)]

表3 两组患者空洞变化情况比较[n(%)]

2.3 血清IL-10、TNF-α及IFN-γ水平

治疗6个月时,2组患者血清IL-10、TNF-α水平较治疗前降低,血清IFN-γ水平较治疗前升高,试验组变化更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前和治疗6个月时血清IL-10、TNF-α及IFN-γ水平

2.4 全血CD4+、CD4+/CD8+水平

治疗6个月时,试验组患者全血CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高,全血CD8+水平较治疗前降低,试验组变化更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前和治疗6个月时全血CD4+和CD4+/CD8+水平

2.5 涂片转阴率及复阳率

治疗6个月时,试验组涂片转阴率(94.00%)高于对照组(78.00%),差异有统计学意义(P<0.05);随访1年后,试验组复阳率(2.00%)低于对照组(16.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组初治涂阳肺结核伴尘肺患者涂片转阴率及复阳率比较[n(%)]

2.6 不良反应

治疗期间,试验组与对照组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.709,P=0.400)。见表7。

表7 2组初治涂阳肺结核伴尘肺患者治疗期间不良反应[n(%)]

3 讨论

尘肺患者因肺部潴留大量粉尘,导致其肺部组织功能下降,故尘肺患者易感染结核分枝杆菌,进而并发肺结核,使治疗难度进一步加大[8-9]。2HRZE/4HR是常用的治疗肺结核伴尘肺的方案,但由于异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇对机体免疫功能改善效果较差,故采用2HRZE/4HR方案治疗初治涂阳肺结核伴尘肺患者的周期较长,且复阳率较高,故需对用药方案进行调整[10-11]。本研究选用注射用母牛分枝杆菌治疗初治涂阳肺结核伴尘肺患者,取得了一定的成果。

注射用母牛分枝杆菌是从母牛乳腺内分枝杆菌提取的一种免疫制剂,可对初治涂阳肺结核伴尘肺患者机体免疫功能进行双向调节,提高机体对结核分枝杆菌的杀灭作用,从而促进病灶的吸收及空洞的闭合,进而提高涂片转阴率,降低复阳率;且注射用母牛分枝杆菌对患者脏器无明显损伤,刺激性较小,故其安全性较高[12-13]。本研究结果显示,治疗6个月时,试验组病灶治疗有效率、空洞闭合率、涂片转阴率升高,随访1年后,试验组复阳率低于对照组,治疗期间,2组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义,提示注射用母牛分枝杆菌治疗初治涂阳肺结核伴尘肺患者有助于改善患者病灶及空洞情况,提高涂片转阴率及降低复阳率,且具有良好的安全性,与既往研究报道基本相符[14-15]。

IL-10、TNF-α可加重机体炎症反应,还会使巨噬细胞、淋巴细胞消亡,进而使结核分枝杆菌的杀灭受到抑制,故二者水平越高,炎症反应越剧烈,越不利于机体结核分枝杆菌的杀灭[16-18]。IFN-γ是一种可刺激巨噬细胞,提高巨噬细胞吞噬作用的细胞因子,其水平越高,越有利于结核分枝杆菌的杀灭[19-20]。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+为免疫功能指标,CD4+、CD4+/CD8+水平越高,CD8+水平越低,提示机体免疫功能越强[21-23]。本研究结果显示,治疗6个月时,试验组血清IL-10、TNF-α、全血CD8+水平低于对照组,血清IFN-γ、全血CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组,表明注射用母牛分枝杆菌可减轻初治涂阳肺结核伴尘肺患者炎症反应,加强机体免疫功能,提高巨噬细胞对结核分枝杆菌的吞噬作用。分析原因可能为,注射用母牛分枝杆菌可刺激初治涂阳肺结核伴尘肺患者机体巨噬细胞产生一氧化氮,从而提高淋巴细胞生成淋巴因子,有效杀灭结核分枝杆菌,减轻患者机体炎症反应;同时,注射用母牛分枝杆菌可刺激机体产生结核抗体,增加T淋巴细胞的数量,故能提高机体免疫功能[24-25]。

综上,注射用母牛分枝杆菌可有效减轻初治涂阳肺结核伴尘肺患者机体炎症,提高免疫功能,进而有助于改善患者病灶及空洞情况,提高涂片转阴率及降低复阳率,安全性良好。值得注意的是,本研究为样本量有限的研究,结果可能存在一定偏倚,因此临床可扩大样本量进一步探索注射用母牛分枝杆菌治疗初治涂阳肺结核伴尘肺的疗效。