右美托咪定对脓毒症患者注意网络功能的影响*

王杰,周玉梅**,李元海

(1.皖南医学院弋矶山医院 麻醉科,安徽 芜湖 241000; 2.安徽医科大学第一附属医院 麻醉科,安徽 合肥 230022)

脓毒症相关脑病是一种急性神经系统疾病,为脓毒症患者主要并发症之一,主要临床特征包括精神活动迟缓、注意力、执行功能和定向功能损伤、谵妄或昏迷,导致长期认知功能障碍,影响长期生活质量[1]。70%脓毒症幸存者在出院时有认知功能障碍,46%～70%脓毒症患者在出院后第一年诊断出长期认知功能障碍,25%患者在出院后6年内被诊断出认知功能障碍[2]。脓毒症能够导致血脑屏障的短暂破坏,外周产生的细胞因子进入中枢神经系统,反过来导致小胶质细胞和(或)星形胶质细胞活化,局部产生促炎介质和反应性物质[3]。一些神经递质与脓毒症相关性脑病有关,包括胆碱能和γ-氨基丁酸途径的失调,以及去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的失衡或铵的生成增加[4],导致脓毒症患者谵妄和认知能力下降。右美托咪定是咪唑衍生物,是美托咪定的右旋异构体,具有很高的选择性[5],能有效降低应激反应、激活胆碱能抗炎途径、下调炎症因子发挥抗炎作用;右美托咪定还可通过减少脑灌注压来减少脑血流量,甚至在过度通气的情况下,也可以减少脑静脉血氧饱和度而不影响大脑的供氧,对患者的脑和心肌有一定的保护作用。注意是认知功能的重要组成部分,注意网络作为认知的重要组成部分及高级功能,其由警觉、定向及执行控制三个不同部分构成,评估患者注意网络功能对于评估患者认知功能受损情况具有重要意义[6]。本研究采用右美托咪定对脓毒症患者进行麻醉,并分析患者注意网络的变化情况,探讨右美托咪定对全身麻醉脓毒症患者术后注意网络功能的影响,现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2021年7月收治脓毒症患者67例,其中40例初步确定符合条件,随机均分为2组:右美组和非右美组。纳入标准:(1)美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)Ⅱ～Ⅲ级者、年龄>18岁;(2)符合《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》中脓毒症诊断标准[7]者;(3)对本研究知情同意者。排除标准:(1)合并脑疾病(脑损伤、神经退行性变、炎症、脑血管疾病和创伤性脑损伤)、痴呆和缺氧性脑损伤的患者以及中枢神经系统感染者;(2)服用精神药物的者;(3)酗酒或药物依赖史者;(4)严重心肺和肝肾系统性疾病者;(5)心脏传导阻滞或窦性心动过缓病史者;(6)出院后意外再入院以及住院期间死亡者;(7)听力和视力受损、文盲和非母语者。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号20200401),所有患者提供书面知情同意书。本研究为随机、对照、观察性、单盲(研究者知道患者用药实施情况,但研究对象不知道)研究,右美组和非右美组按1∶1的比例安排病例数,样本量计算公式:n=Z2σ2/d2,式中n为每组样本容量、Z为置信区间、σ为标准差、d为抽样误差范围。所有被试者均为右利手,参与者的性别、年龄和教育都是匹配的。

1.2 麻醉方法

患者进入手术室后,均采用气管插管全身麻醉,抗休克,维持动脉血压,保证重要脏器血液供应及维持重要脏器功能,使用有效抗菌药抗感染,纠正水电解质紊乱及酸碱失衡;心电图(ECG)、无创血压(NIBP)、血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PetCO2)和体温监测。非右美组患者局部麻醉后,左桡动脉置管,监测有创动脉血压;静脉滴注咪达唑仑(江苏九旭药业有限公司,国药准字H20113433,1 mL∶5 mg)0.04 mg/kg、异丙酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg以及顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H10970367,5 mL∶10 mg)0.2～0.3 mg/kg麻醉诱导;术中按平均动脉压(MAP)调整静脉麻醉维持药物异丙酚4～8 mg/(kg·h)、顺式阿曲库铵0.1～0.2 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.25 μg/(kg·min)。右美组在非右美组患者麻醉的基础上,以0.5 μg/(kg·h)的负荷量静脉注射右美托咪定(辰欣药业股份有限公司,国药准字H20163388,1 mL∶0.1 mg)15 min,然后以0.1 μg/(kg·h)的速率持续输注至手术结束。鼻咽温度保持在≥36 ℃,皮肤闭合开始时,停止所有静脉输注麻醉剂,术后PCIA镇痛。连接镇痛泵前,静脉注射舒芬太尼0.06 μg/kg。

1.3 注意网络测试

采用E·prime编程进行注意网络测试(attention network testing,ANT)实验,首先屏幕中心呈现注视点“+”(400～1 600 ms)、随后提示信号呈现“*”、100 ms后提示信号消失,“+”再次呈现、400 ms后靶刺激呈现,快速按下反应键(左或右),靶刺激随即消失(不超过2 000 ms)。继续下一轮测试,每一轮测试时间持续4 000 ms。电脑程序自动记录正确率和反应时间。ANT实验过程见图1。

1.4 观察指标

1.4.1一般资料 收集2组患者的性别、年龄、受教育时间、ASA分级、合并症、体质量指数(body mass index,BMI)、简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)评分、麻醉时间和手术时间。

1.4.2G注意网络效率 采用E·prime编程进行ANT实验,根据ANT结果,统计2组患者术后第5、10天时的警觉、定向、执行控制、准确率、反应时等注意功能;采用视觉模拟(visual analogue scale,VAS)评分评价2组患者疼痛情况,总分10分,得分越高患者疼痛越剧烈。

1.4.3炎症及代谢指标 术前及术后第5天,抽取患者清晨空腹静脉血5 mL,3 500 r/min离心10 min,取上层血清,采用酶联免疫吸附试验检测患者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)等炎症指标水平和血清乳酸、谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)等代谢指标水平,试剂盒分别由上海纪宁生物科技有限公司和上海酶联生物科技有限公司提供,操作均按照说明书进行。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

2组脓毒症患者的性别、受教育时间、MMSE评分、BMI、年龄、ASA分级、合并症、手术时间和麻醉时间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组脓毒症患者一般资料比较

2.2 G注意网络效率

术后第5天,右美组脓毒症患者的警觉、定向注意功能高于非右美组,执行控制及VAS评分低于非右美组(P<0.05);术后第10天,两组脓毒症患者警觉、定向的注意功能较术后第5天均升高,右美组高于非右美组(P<0.05),反应时间及VAS评分较术后第5天降低(P<0.05),非右美组执行控制较术后第5天降低,术后第10天右美组执行控制低于非右美组(P<0.05)。见表2。

表2 2组脓毒症患者术后第5天及第10天注意网络效率比较

2.3 炎症指标

术后第5天,2组脓毒症患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB水平低于术前,右美组低于非右美组(P<0.05)。见表3。

表3 2组脓毒症患者手术前与手术后第5天血清炎症指标比较

2.4 代谢指标

术后第5天,2组患者血清乳酸、ALT、Cr水平低于术前,右美组低于非右美组(P<0.05)。见表4。

表4 2组脓毒症患者手术前与手术后第5天血清代谢指标比较

3 讨论

警觉网络涉及右半球的丘脑、顶叶皮质[8],负责激活和保持警觉状态,涉及去甲肾上腺素能系统。有研究对脓毒症致死病例的脑部病理学检查结果显示,患者特定额叶和顶叶皮质结构凋亡增加[9],这种改变是弥漫性的,这些结构在应激时激活,对缺氧特别敏感,导致患者神经兴奋性毒性过程、结构改变和神经功能紊乱,这些结构功能障碍可能是脓毒症患者相关脑功能障碍发生的重要病理基础,患者临床特征包括注意障碍、长期记忆障碍。执行控制网络功能主要由前扣带皮层和外侧前额叶皮质区域控制,与多巴胺系统和执行控制效率有关[10-11]。有研究[12-14]结果显示,脓毒症患者前扣带受损区域的神经元死亡,而存活患者康复一年或更长时间后也可表现出记忆和执行功能的损伤,说明执行控制网络效率受损与长期认知功能障碍相关。

定向网络激活上顶叶和下顶叶、上丘、颞顶叶和额叶眼部的部分,涉及乙酰胆碱系统[15-16]。感染性休克患者该区域胆碱能神经支配减少,海马体CA1/CA2神经元密度显著降低,导致行为改变,这种缺陷可能与海马体依赖性记忆过程受损直接相关[17],损伤会导致定向障碍和记忆问题。ANT被认为是一个强有力的注意网络测试,不受语言和文化差异的影响[18-20],有助于更好地规划认知康复计划,并为认知预后提供更准确的信息。本研究结果显示,术后第5天,右美组警觉、定向高于非右美组,执行情况及VAS评分低于非右美组,术后第10天,右美组警觉、定向高于非右美组,右美组执行情况低于非右美组,说明右美托咪定有助于脓毒症患者的早期注意网络的恢复。分析原因在于:右美托咪定是一种高选择性的肾上腺素受体激动剂,通过降低儿茶酚胺、兴奋性氨基酸释放,抑制钙通道等途径降低患者脑部损伤,同时右美托嘧啶可通过高选择性的激动α 2肾上腺素能受体作用于蓝斑核和脊髓部位达到镇静和镇痛作用,进一步降低机体应激引起的脑损伤。此外,右美托咪定还可通过降低机体炎性因子的合成和释放进而降低炎症反应对患者脑神经的损伤。前人研究结果显示,手术患者使用右美托咪定进行麻醉可有效降低患者S100β蛋白和神经元特异烯醇化酶水平,进一步说明右美托咪定对手术患者具有脑保护作用[20-21]。

细菌感染引起的炎症反应是脓毒症患者病情发生和发展的病理基础之一,多种炎性因子合成和释放可引起患者机体免疫功能紊乱,加重患者病情,同时可引起患者血氧代谢异常,乳酸合成增加,增加患者代谢酸中毒的风险,影响患者肝、肾功能[22-23]。本研究结果显示,术后第5天,右美组血清TNF-α、IL-6及NF-κB、乳酸、ALT、Cr水平低于非右美组,说明右美托咪定可有效改善机体炎症反应,降低乳酸合成,改善患者肝功能和肾功能。右美托咪定可通过抑制去甲肾上腺素的分泌、交感神经活动等稳定患者血流动力学,同时其可维持患者呼吸驱动力,改善患者血氧代谢,降低乳酸生成;此外,右美托咪定可通过增强副交感神经活性,抑制交感神经活性,缓解促肾上腺皮质激素和糖皮质激素合成,有效降低机体应激,进而缓解患者机体炎症反应,缓解炎症反应对患者肝、肾的损伤,进而改善患者肝肾功能[24-25]。

综上,右美托咪定有助于脓毒症患者的早期注意网络的恢复,值得在临床推广。但本研究样本量较少,可能导致部分结果存在偏崎,因此后续可进一步扩大病例数,进行大样本的多中心临床试验,进一步分析右美托咪定在促进脓毒症患者的早期注意网络的恢复中的应用效果。