乌司他丁联合生大黄治疗ERCP术后胰腺炎的效果观察*

卢志勇 黄超 钟谷平 王河 张善金 谢萍

随着医学技术的不断进步，临床上已广泛使用内镜逆行胰胆管造影术（ERCP），并逐步从胰胆疾病的诊断性操作转变为重要的治疗手段之一。ERCP因创伤小、手术时间短等优点，在临床治疗中备受推崇，但ERCP 仍属于有创操作，不可避免会产生并发症，如穿孔、感染及ERCP 术后胰腺炎（PEP）等[1]，其中以PEP 最为多见。根据PEP 病情严重程度分级，大多数患者为轻、中度，但仍有部分患者可进展为重症，导致其生命健康受到严重威胁，且预后相对较差。目前，关于PEP 的发病机制尚未完全明确，而引发PEP 的危险因素包括诸多方面，如机械性、施术者及操作过程等[2]，均可导致术后早期胰酶激活和胰腺损伤。现阶段，临床治疗PEP 以禁食、抑酸、抑酶及营养支持为主，对于重症则以镇痛、抗感染、保护器官功能等对症治疗为主，上述治疗均取得了一定的效果，可有效改善患者临床症状。由于患者已行ERCP，而PEP 的治疗在一定程度上导致患者经济负担增加，同时还给患者造成巨大心理压力。因此，采取何种措施有效防治PEP已成为临床医师关注的重点。近年来，有学者提出使用中药治疗PEP，可有效改善预后[3]。基于此，本研究通过乌司他丁联合生大黄治疗PEP，并探讨其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月—2022 年12 月至宜春市人民医院行ERCP 术后出现PEP 的60 例患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合文献[4]《内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎药物预防专家共识意见（2015 年，上海）》中PEP 的诊断标准，即ERCP 术后出现胰腺炎症状，且持续时间超过24 h，同时伴有血清淀粉酶升高，超过正常值上限的3 倍；结合临床症状及辅助检查结果，诊断为重度PEP；（2）年龄≥18 岁。排除标准：（1）存在意识障碍；（2）在ERCP 术前已确诊为急性胰腺炎；（3）合并有恶性肿瘤或严重系统性疾病；（4）存在精神疾病或认知及视、听、写障碍，无法正常沟通；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）对本研究中使用药物过敏；（7）因任何原因中途退出或死亡。使用信封法将患者随机分为试验组和对照组，各30 例。本研究经院内医学伦理委员会审核批准。患者及家属均知情，且自愿签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗 两组均予以禁食、抗感染、抑酸抑酶、胃肠减压、营养支持及镇痛镇静等对症治疗。

1.2.2 对照组 在常规治疗的基础上，予乌司他丁（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040506，规格：2 mL∶10 万单位）治疗，剂量为10 万单位/次，溶入0.9%氯化钠注射液（生产厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H20023025，规格：500 mL∶4.5 g）500 mL，静脉滴注，2 次/d，连续治疗2 周。

1.2.3 试验组 在对照组治疗基础上，予生大黄，剂量为50 g，使用150 mL 开水将其浸泡15 min 后去渣，口服或经鼻胃管注入大黄水，2 次/d，连续治疗2 周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床转归情况：开始治疗后，观察两组患者的临床转归情况，主要包括腹痛腹胀消失时间、肠鸣音复常时间、首次排气时间。（2）血清淀粉酶及炎症因子水平：于治疗前及治疗后清晨，分别抽取所有患者空腹肘静脉血5 mL，送至实验室，经离心处理后，取上清液，使用酶速率法检测血清淀粉酶水平，使用全自动分析仪检测C 反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、白细胞介素-6（IL-6）水平，及时记录数据。（3）临床疗效：治疗后参考文献[5]《中国急性胰腺炎诊治指南（2019 年，沈阳）》相关标准，患者临床症状（腹痛、腹胀）及体征（上腹部压痛和反跳痛）均消失，且辅助检查指标（血清淀粉酶和腹部CT 平扫）均恢复正常，则判定为痊愈；患者临床症状及体征较治疗前明显好转，且辅助检查指标均明显改善，则判定为显效；患者临床症状及体征较治疗前有所缓解，辅助检查指标较治疗前有所恢复，则判定为有效；患者临床症状及体征未见明显好转，甚至加重，辅助检查指标未恢复，则判定为无效。痊愈、显效和有效均计入总有效。（4）并发症：观察两组患者的并发症发生情况并及时记录，主要包括休克、胰性脑病、急性肾功能不全（ARI）、多器官功能障碍综合征（MODS）。

1.4 统计学处理

使用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料如年龄、手术操作时间、腹痛腹胀消失时间、肠鸣音复常时间、首次排气时间、血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平，以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料如性别、疾病类型、Oddi 括约肌切开、临床疗效、并发症，以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者临床转归情况比较

试验组腹痛腹胀消失时间、肠鸣音复常时间、首次排气时间均短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床转归情况比较[d，（±s）]

表2 两组患者临床转归情况比较[d，（±s）]

首次排气时间试验组（n=30） 4.82±1.162.93±0.813.28±0.97对照组（n=30） 6.95±1.734.07±1.264.15±1.68 t 值5.6014.1692.456 P 值0.0000.0000.017组别腹痛腹胀消失时间肠鸣音复常时间

2.3 两组患者血清淀粉酶及炎症因子水平比较

治疗前，两组患者血清淀粉酶及炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清淀粉酶、CRP、WBC 及IL-6 水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且试验组血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者实验室指标比较（±s）

表3 两组患者实验室指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别血清淀粉酶（U/L）CRP（mg/L）WBC（×109/L）IL-6（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（n=30） 317.26±35.47 95.17±26.38* 65.28±19.34 17.39±4.58* 18.04±5.36 12.47±1.53* 149.56±37.18 33.87±6.24*对照组（n=30） 316.91±35.12 114.36±32.57* 66.92±19.51 24.18±6.12* 17.93±5.42 13.86±1.92* 148.79±37.25 42.59±10.37*t 值0.0382.5080.3274.8650.0793.1010.0803.946 P 值0.9700.0150.7450.0000.9370.0030.9360.000

2.4 两组患者临床疗效比较

试验组总有效率为93.33%，对照组总有效率为60.00%，试验组临床疗效显著优于对照组（χ2=9.435，P=0.024），见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.5 两组患者并发症发生情况比较

试验组休克发生率明显低于对照组（P＜0.05），但两组胰性脑病、ARI、MODS 发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者并发症发生情况比较[例（%）]

3 讨论

随着ERCP 技术的不断进步，其在临床上的应用日益普遍，而PEP 发生率也随之上升。有学者认为ERCP 对胰腺的损伤是导致术后胰腺炎发生的主要因素，因其致使胞浆空泡中汇聚大量消化酶和溶酶体水解酶，全身炎症级联反应随之被激活[6]。因此，如何降低PEP 发生率一直备受关注。目前，研究者们已采取不少措施用于解决这一问题，包括提高操作者专业技能水平，选择适合患者的手术方式以尽量减少术中损伤，围手术期选择药物进行预防。

关于预防PEP 的药物，主要包括以下几个方面：（1）阻断炎症级联反应，常用药物有非甾体抗炎药（NSAIDS）和类固醇激素等；（2）抑制胰酶分泌，防止消化酶大量汇聚，常用药物有生长抑素和类似物，如奥曲肽等；（3）改善术后Oddi 括约肌的高压状态，常用药物有硝酸甘油等[7]。有学者提出ERCP 术后使用NSAIDS 和生长抑素，对PEP 有一定的防治效果[8-9]，但NSAIDS 可能造成消化道出血[10]，而生长抑素缺乏大样本临床试验的数据支持。另外，药物作用有限，且由于个体差异性，仍有部分患者不可避免出现PEP。现代医学治疗PEP以禁食、抑酸、抑酶、抗感染、补充液体等对症处理为主，疗效有限。手术刺激可导致机体免疫功能低下，乌司他丁可有效改善这一局面，适于治疗急性胰腺炎[11]。

PEP 在传统中医学理论中并没有确切病名，现大多将其归属于“腹痛”范畴，认为“腑气不通”是其基本病机，由于各类致病因素互相作用，阻滞气机，内蕴痰湿，日久不愈，渐生郁热、血瘀、浊毒，有形之邪阻滞气机，则“不通则痛”。大黄专于清热泻火、凉血解毒，而生大黄泻下力强，可用于治疗PEP。经典古籍《神农本草经》中记载：“大黄……破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃……通利水谷……”。现代药理实验提出，使用大黄中游离蒽醌类化合物治疗大鼠急性胰腺炎，不仅可有效改善模型大鼠的血液生化指标水平，还能明显缓解炎症反应程度，改善胰腺局部微环境，延缓胰腺组织形态学病变及胰腺细胞凋亡[12]。而含有大黄的方剂，如大承气汤、通肠清胰汤等，大承气汤可有效抑制活化的JAK2/STAT3 通路，保护重症急性胰腺炎大鼠肠道组织[13]；通肠清胰汤可通过恢复5-羟色胺与其受体的亲和力，使二者处于平衡状态，达到收缩胃肠道平滑肌、改善肠道功能的目的[14]。

观察本研究结果可知，试验组腹痛腹胀消失时间、肠鸣音复常时间、首次排气时间均短于对照组（P＜0.05），且试验组血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05），说明使用乌司他丁联合生大黄可明显改善PEP 患者的临床转归情况，并降低炎症因子水平。王翀等[15]在研究报告中指出，使用生大黄不仅可有效降低PEP 及高淀粉酶血症的发生率，还能显著缓解术后腹痛症状。郑磊等[16]使用大黄芒硝散脐周外敷辅助治疗急性胰腺炎，发现不仅可快速促进血清淀粉酶、CRP 及WBC 水平下降以恢复正常，还能显著缩短腹痛缓解时间及住院时间，减少住院费用，本研究结果与之一致。黄致远等[17]指出大黄联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎合并感染患者，疗效确切，不仅可有效改善胃肠功能，减轻炎症反应，还能缩短胃肠减压和腹痛缓解时间，且不良反应少。本研究中，试验组总有效率为93.33%，对照组为60.00%，试验组临床疗效显著优于对照组（P＜0.05），表明乌司他丁联合生大黄治疗PEP 效果确切。申丽旻等[18]在报告中提出大黄联合早期肠内营养辅助治疗重症急性胰腺炎，不仅可明显减轻炎症反应，还能有效促进胃肠功能恢复，疗效显著，本研究结论同样与之类似。另外，比较两组患者并发症可知，试验组休克发生率明显低于对照组（P＜0.05），但两组胰性脑病、ARI、MODS 发生率无统计学差异（P＞0.05），表明乌司他丁联合生大黄治疗PEP 可有效降低休克发生率，安全性高。贾合磊等[19]认为大黄有效成分通过介导Keap1/Nrf2 信号通路，可有效抑制炎症因子释放，促使肾脏损伤减轻，并延缓肾组织细胞凋亡。

综上所述，乌司他丁联合生大黄治疗PEP，疗效显著，可明显降低炎症因子水平，改善胃肠功能，降低休克发生率。