一种新型吸入用药定量评估仪器的质量控制检测方法探讨

彭咏怡，吴仲平，黄锦海，林俊凤，陈树冰，郑劲平，高怡

510120 广东省广州市，广州医科大学附属第一医院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院

慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等慢性呼吸系统疾病已造成沉重的疾病负担，对全球公共卫生构成重大威胁［1-2］。吸入疗法是这类疾病的主要治疗方法，需要借助特定的吸入器辅助药物递送。目前临床上常用的吸入器有加压定量吸入装置（pMDI）、软气雾剂（SMI）、干粉吸入装置（DPI）。其中，DPI 内部具有一定的阻力，根据产生4 kPa 压强所需的吸气流量，DPI 的内置阻力可分为5 个等级（由低到高为R1～R5）［3-6］。患者需自主吸入达到特定吸气峰流量（PIF），才能克服DPI内置阻力将药物递送出来［7］，这时的流量称之为有效吸气流量。吸气流量过高或过低均会影响药物的肺内沉积率［8-10］。慢性呼吸系统疾病患者可能会由于气流受限、呼吸肌肉力量不足而达不到使用吸入器的最低流量［11-13］。PIF 是影响吸入疗效的关键因素［14-15］。此外文献还指出除有效吸气流量外，理想的吸药模式还需达到1 L 以上的吸气容积（VI）［16］。

在附加吸入器阻力状态下测量PIF 可评估患者使用吸入器的能力［17］，同时也为吸入器匹配选择和吸入技术培训提供指导［16，18］。最近国内研发了一种新型的吸入用药定量评估仪器，可模拟临床上大多数DPI 的内置阻力，可同时评估PIF 及VI两大关键指标。目前国内外吸入用药定量评估仪器质量检测方法和标准的相关研究较少。为此，本研究采用标准流量/容积模拟器对具有模拟不同吸入器内置阻力的吸入用药定量评估仪器进行检测，以探索该类仪器的质量检测方法和应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为新型吸入用药定量评估仪器（PF810，优呼吸®，浙江亿联康公司），测量设备为标准流量/容积模拟器（Model 1120，美国Hans Rudolph 公司）。国内临床常用的DPI 吸入器包括准纳器Accuhaler®/Diskus®（英国葛兰素史克）、都保Turbuhaler®（英国阿斯利康）和吸乐HandiHaler®（德国勃林格殷格翰）。

1.2 研究方法

实验前先将所有设备开机预热15 min 以上，并置于同一环境中30 min 以上。随后将PF810 连接到标准流量/容积模拟器的连接口处，需密闭不漏气（图1）。通过模拟器的计算机控制端设定流量和容积参数，并通过PF810 调节R1～R5 档位的附加阻力，启动标准流量/容积模拟器产生标准的吸气气源进行检测。记录PF810的PIF 和VI测量值，并以标准呼吸模拟器产生的气源值作为标准值进行分析。流量检测：设定固定V13.000 L，在0～2.000 L/s 范围内以0.250 L/s 为间隔步进分别设定吸气流量，每组参数进行5 次测试，取平均值。容积检测：分别设定低（0.500 L/s）、中（1.000 L/s）、高（1.500 L/s）吸气流量，并在1.000～4.000 L 范围内以1.000 L为步进分别设定VI，每组参数进行3 次测试，取平均值。阻抗检测：分别将3 种吸入器［准纳器（Accuhaler®/Diskus®）、都保（Turbuhaler®）、吸乐（HandiHaler®）］和吸入用药定量评估仪器与标准流量/容积模拟器连接（连接至图1 ①位置）。3 种吸入器的内置阻力分别代表低、中、高3 个档位的阻力，吸入用药定量评估仪器分别调节R2、R3、R5 阻力档位，用于与吸入器的3 个阻力进行对比。按照流量检测的参数设置产生气源，每组参数进行5 次测试，读取标准流量/容积模拟器4 kPa 压力下对应的流量值，根据公式：阻抗=压力/流量，计算吸入器或吸入用药定量评估仪器的阻抗值。

图1 实验设备连接方法Figure 1 Experimental equipment connection method

1.3 评估指标

1.3.1 重复度：多次测量结果中最大值与最小值差值。PIF 的重复度绝对值应≤0.050 L/s；VI的重复度绝对值应≤3%或者0.050 L（两者取大值）。

1.3.2 准确度：多次测量的均值与标准流量/容积模拟器标准值之间的差异，包括绝对误差和相对误差。PIF绝对误差绝对值≤0.167 L/s 或相对误差绝对值≤10%（两者取最大值），VI相对误差绝对值≤3%或者绝对误差绝对值≤0.050 L（两者取大值）。

1.3.3 线性度：（1）流量线性度：公式（1）利用误差（en）计算出PIF（qn）值在评估测量范围内的线性度（Єn），其中en为峰值流量n 的PIF 误差，en+1为峰值流量n 以上一增量的PIF 误差，qn+1为基准流量n 以上一个增量基准的5 次PIF 测量值的平均值，PIF 线性度绝对值应≤5%。（2）容积线性度：公式（2）利用平均误差（Verr）来计算两两测试参数之间的容积指标线性度，其中Verr n 为第n 次测量结果的平均误差，Vref n 为第n 次标准流量/容积模拟器输出的参考值。VI线性度绝对值应≤3%。

1.3.4 阻抗值：4 kPa 压力下压力与流量的比值。与吸入器内置阻力的相对误差应＜±5%。

1.4 统计学方法

采用Microsoft Excel 2016 对数据进行统计，采用GraphPad prism 9.0 软件的Bland-Altman 图法评价不同阻力档位下吸入用药定量评估仪器的PIF、VI测量值与模拟器输出的实际值之间的一致性。

2 结果

2.1 流量检测质量控制评估结果

流量检测重复度、准确度和线性度达到性能要求的百分率为100.00%（40/40）、95.00%（38/40）、94.29%（33/35）。R5 档位1.500 L/s 及以上流量下PF810 准确度和线性度不符合性能检测要求，其余档位和流量下全部达标，见表1。Bland-Altman 一致性检验可见，95%一致性界限（LOA）为（-0.271～0.107）L/s，96.00%（192/200）数据点在95%LOA范围内，见图2。

表1 吸入用药定量评估仪器PF810 流量检测质量控制评估结果Table 1 Quality control evaluation results of PF810 flow test for inhalation drug quantitative assessment instrument

图2 吸入用药定量评估仪器PF810 PIF 与标准流量/容积模拟器标准值的Bland-Altman 图Figure 2 Bland-Altman plot of the PF810 PIF and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.2 容积检测质量控制评估结果

容积测试重复度、准确度和线性度的性能检测通过率均为100.00%（60/60、60/60、45/45），见表2。Bland-Altman 一致性检验可见，95%LOA为（-0.058～0.017）L，100.00%（180/180）数据点在95%LOA范围内，见图3。

表2 吸入用药定量评估仪器PF810 容量检测质量控制评估结果Table 2 Quality control evaluation results of PF810 volume test for inhalation drug quantitative assessment instrument

图3 吸入用药定量评估仪器PF810 VI 与标准流量/容积模拟器标准值的Bland-Altman 图Figure 3 Blan-altman plot of the PF810 VI instrument for quantitative evaluation of inhaled medication and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.3 阻抗检测质量控制评估结果

吸入用药定量评估仪器PF810 阻抗值与相应吸入器内置阻力之间的相对误差绝对值均＜5%，见表3。

表3 吸入用药定量评估仪器PF810 模拟阻力与DPI 吸入器内置阻力对比Table 3 Comparison of simulated resistance of PF810 and internal resistance of DPI inhaler for inhalation drug quantitative assessment instrument

3 讨论

准确评估患者的药物吸入能力，选择合适的吸入器，是慢性呼吸系统疾病患者治疗与随访管理的重要评估内容。吸气流量和VI是影响吸入药物沉积的重要因素。在常规肺通气功能检测中，可测量吸气流量（如PIF）或VI（如用力吸气容积）是在无阻力状态下所得的，与附加吸入装置阻力条件下所测得的流量和容积指标相关性不强［19-20］，甚至无相关性［21］，因此并不适用于衡量阻力状态下的吸气水平。过去，国外采用手持式吸气流量计In-Check DIALTM（英国Clement Clarke 公司）作为主要工具，用于测定不同等级吸入器阻力下的PIF，为患者吸入用药用力程度评估提供指导［22］。最近我国研发的新型吸入用药定量评估仪器，可通过调节阻力阀开口大小而设置不同档位，模拟临床应用的各种DPI 吸入装置内部阻力，并利用肺功能的流量传感技术，不但可测量在附加阻力条件下的吸气流量，还可测量VI，更为精准、定量地评估患者药物吸入能力，为指导患者用药提供客观依据。

仪器质量是测量数据可靠性的保障。仪器行业标准是关于仪器质量检测方法和标准的规范性文件。例如，目前临床应用最广泛的肺功能测量工具——肺量计和呼气峰流量计，国内外均已发布相关行业标准［23-25］，也有专业机构对其质量检测方法和标准做出明确规定［26］。而本文讨论的新型吸入药物定量评估仪器的质控方法和标准尚未形成。本研究首次探索了新型吸入用药定量评估仪器的质量检测方法和性能要求，主要包括重复度、准确度（绝对误差/相对误差）、线性度和阻抗几个方面，为今后建立科学、客观、全面地质控标准提供了参考。

关于重复度，在BARNES等［27］的研究中，测试准纳器吸入器（R2 档位）时的PIF 重复性要求＜10 L/min，测试吸乐®吸入器（R5 档位）时的PIF 重复性要求＜5 L/min。但其试验对象是严重慢性阻塞性肺疾病患者，可能存在呼吸肌肉力量不足、气道阻塞等因素，影响了测试的重复度。再者，试验工具是机械式吸气流量计In-Check DIALTM，该仪器的最小刻度为5 L/min，数据精度不足，也在一定程度上影响了数据的重复度。本研究采用标准流量/容积模拟器，可产生标准吸气气源，数据精度高，可排除以上因素带来的偏倚，因此重复度要求更为严格。根据本实验结果，被检仪器的重复度在0～0.050 L/s 的范围内，设定为吸气流量重复度绝对值要求为≤0.05 L/s 是比较合理的。而容积重复度，肺量计国家行业标准中的要求是≤±3%或者±0.05 L（两者取大值）［24］，本研究中VI的重复度在0～0.030 L 的范围内，均能满足上述标准，设定VI重复度绝对值要求为≤3%或者≤0.05 L 是比较合理的。

关于准确度，呼气峰流量计行业标准中提出的流量最大允许误差范围绝对值为0.167 L/s 或10%［25］；肺量计行业标准中的容积最大允许误差范围绝对值为3%或者0.05 L（两者取大值）［24，28］。本研究参考上述标准对吸气流量和VI进行准确度分析，结果显示吸入评估仪通过了常规推荐的吸气流量下（临床上的使用DPI 推荐吸气流量在0.333～1.000 L/s［29-30］，不宜超过1.5 L/s）的各项性能要求，虽然在高阻力档位R5、≥1.5 L/s 条件下的准确度、线性度未能符合性能检测要求，但该吸气流量超出使用DPI 的推荐吸气流量范围。此外，标准流量/容积模拟器在附加一定阻抗条件下，通过压力调节来达到目标流量，当阻抗过高，导致所需产生的压力过高，超出其自身可调节范围，甚至可能会发生仪器抖动，则不能达到目标流量，影响高流量下仪器的性能评估。被检测仪器高阻力和高流量下的性能评估方法及性能要求有待进一步研究探索。本研究结果提示在适宜吸气流量下（＜1.5 L/s）对该类型仪器进行质量检测是可行的。

关于线性度，呼气峰流量计和肺量计的行业标准中分别明确了流量测量及容积测量线性度标准为≤5%和≤3%［29-30］。除了模拟阻力为R5 档位的最高2 个流量以外，吸入用药定量评估仪器PF810 均通过了上述标准的流量和容积线性度评估标准。此标准是无附加阻力条件下的呼气流量和呼气容积的线性度标准，是否适用吸气流量和吸气容积线性度的评估有待进一步探究证实。

在实验过程中，要注意以下几点：（1）需提前1 h将各测量仪器置于相同环境中，以减少环境参数不同引起的测量偏倚；（2）所有仪器实验前提前30 min 开机，以确保仪器达到稳定的性能；（3）确保被检测仪器与模拟器连接处的密闭性；（4）相同参数条件下分别进行3～5 次测试，以避免因测试次数过少导致误差偏大。

综上所述，本研究建立了一种新型吸入用药定量评估仪器的质量控制检测方法，初步提出该类型仪器PIF和VI性能检测要求，证实了吸入评估仪器PF810的流量、容积准确性符合标准，建议吸入用药定量评估仪器生产厂家采用标准验证器于仪器出厂前进行质量检测，医疗机构也应定期对其进行校验。

作者贡献：彭咏怡负责实验的实施、论文撰写；吴仲平负责实验设计；黄锦海、林俊凤、陈树冰负责数据的收集、整理与分析；郑劲平、高怡对研究提供指导，负责论文修改。

本文无利益冲突。