原发性肝癌的流行病学及其危险因素研究进展

陈倩倩，芮法娟，倪文婧，李婕

210000 江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）居世界常见恶性肿瘤的第六位，居恶性肿瘤死亡常见原因的第三位［1］。PLC 主要包括肝细胞癌（占75%～85%）和肝内胆管癌（占10%～15%）。2020年全球PLC 新发病例约有905 677 例，死亡病例数高达830 180 例［1］。世界上PLC 发病率最高的地区是亚洲和非洲［2］，其中我国的PLC 患者数量约占全球PLC 患者的一半［3］。目前，PLC 是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位恶性肿瘤致死病因，严重威胁人们的生命健康［4］。充分了解PLC 的流行病学特点及危险因素，对PLC 的防治工作具有重要的意义。本文综述了我国PLC 的流行病学特点以及危险因素，以期为我国PLC的防治工作提供参考和借鉴。

1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网等数据库，检索时间设定为建库至2023年3月，中文检索词包括“原发性肝癌”“流行病学”“危险因素”“人群归因值”，英文检索词包括“primary liver cancer”“epidemiology”“risk factors”“population attribution fraction”。排除与本文主题无关联、质量差、无法获得全文的文献，最终共纳入64 篇文献。

2 PLC 流行病学

2.1 PLC 发病率和死亡率

我国人群PLC 的年龄标准化发病率（agestandardized incidence rates，ASIR）和年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rates，ASMR）分别为17.81/10 万和15.29/10 万；每年PLC 总发病例数和死亡例数约占全球一半，并具有显著的城乡和地区差别［5］。其中，农村地区人口ASIR 和ASMR 均高于城市人口，尤其是65 岁以下的人口中城乡差异更显著［5］。在地域分布上，西部欠发达地区的ASIR 和ASMR 最高，分别为20.85/10 万和16.98/10 万，其次是中部、东部地区［5］，见表1。同时，研究也显示，我国2019年PLC的ASIR 比1990年下降了58.5%，这可能与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患病率和黄曲霉毒素暴露量的下降有关［6］。

表1 中国PLC 的发病率和死亡率Table 1 Incidence and mortality of primary liver cancer in China

2.2 PLC 人口学特征

PLC 的发病率与年龄密切相关［7］。我国PLC 的发病率随年龄增长而逐渐增加，＜30 岁年龄组的发病率较低，≥30 岁年龄组的发病率开始快速升高，80～84 岁年龄组的发病率达到高峰［8］。此外，我国PLC 发病的年龄呈逐年增长趋势，农村和城市地区男性平均发病年龄由2000年的56.53 岁和59.67 岁增长至2014年的61.20 岁和62.66 岁，农村和城市女性则由60.60 岁和65.50 岁延迟到66.07 岁和69.87 岁［9］。

在全球大多数地区，男性PLC 发病率和死亡率均比女性高2～3 倍［1］。在我国，男性PLC 发病率和死亡率明显高于女性［8］。这可能与男性和女性的危险因素暴露率不同有关。研究发现，吸烟和饮酒的男性病毒性肝炎患病率高于女性［10］。另有研究显示，雌激素/雄激素水平与HBV 转录和复制的多少有关，这可能与男性HBV 感染患者中炎症导致PLC 的发病率高于女性有关［11］。

2.3 PLC 人群归因分值（population attributable fraction，PAF）

PAF 被定义为目标人群中可归因于风险因素的癌症负担量［12］。在全球PLC 的发病例数中，归因于HBV感染、HCV 感染和饮酒的占比分别为33%、21%和30%［13］。由于不同国家和地区PLC 发病的危险因素有所不同，其PAF 也不同。我国72.4%的PLC 相关死因归于包括HBV 感染、HCV 感染、吸烟、饮酒、糖尿病（diabetes mellitus，DM）、肥胖等在内的危险因素［10］。HBV 感染在我国男性和女性的PLC 负担中占比最大；男性吸烟、饮酒和DM 的PAF 明显高于女性；然而，与男性肥胖PAF 相比，女性肥胖PAF 更高［10］，见表2。此外，不同年龄段的PAF 也存在差异。在男性中，HBV 引起PLC 的PAF 在所有年龄段中最大，吸烟和饮酒导致PLC 的PAF 随年龄增长呈下降趋势［10］。研究发现在女性各年龄组中，HBV 引起PLC 的PAF 也是最大的。男性与女性HCV 引起PLC 的PAF 均随着年龄的增长而升高。在≥60 岁的老年人群中，DM、饮酒和吸烟的PAF 高于＜60 岁人群［10］。因此，积极推进HBV疫苗接种、扩大抗病毒治疗、坚持健康的生活方式等是我国PLC 一级预防的主要措施［14］。

表2 我国PLC 危险因素的人群归因分值（%）Table 2 Population attributable fractions of risk factors for primary liver cancer in China

3 PLC 危险因素

PLC 常见的危险因素包括慢性HBV、HCV 感染、酒精性肝病、代谢性疾病［如非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、DM 等］。尽管抗病毒药物可在一定程度上控制乃至根治慢性HBV 和HCV 感染，但慢性病毒感染仍然是我国PLC 的主要病因。此外，随着肥胖、DM 人群的增加，代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、NAFLD 的流行更加普遍，将进一步导致PLC 发病率的上升。

3.1 HBV 感染

HBV 感染是我国PLC 发病的重要危险因素。HBV感染可通过直接或间接机制促进PLC 的发生。一方面，HBV 通过整合或诱导宿主基因突变，导致染色体重塑以及CTNNB1 癌基因和TP53、Axin1、RB1 等抑癌基因的异常表达［15］；还可以通过激活肿瘤相关信号通路［如Wnt/β-连环蛋白信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号通路、氧化应激途径］［16］、调节细胞代谢（如糖酵解、脂肪酸氧化等）［17］等机制来促进PLC 的发生。另一方面，HBV通过引起肝脏慢性炎症、抑制自然杀伤细胞活化、抑制巨噬细胞分泌抗病毒因子和在病毒特异性CD8+T 淋巴细胞上过表达抑制受体（如程序性死亡受体1，细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4，CD244）等机制引起肝脏微环境的改变，进而促进病毒逃避免疫监视，促使疾病从炎症演变成肿瘤［16］。根据2019年全球疾病负担数据显示，2019年我国HBV 感染者约23 355 000 例，HBV相关肝癌新增病例约140 000 例［18］。HBV 感染患者发生PLC 的终生风险为10%～25%［19］。HBV 还与其他危险因素协同促进PLC 的发生。一项荟萃分析显示，男性、饮酒、PLC 家族史、DM、未抗病毒治疗以及HBV DNA高复制状态是乙型肝炎肝硬化发生PLC 的主要危险因素［20］。因此，在预防和降低PLC 的措施方面，HBV疫苗接种是关键。自从实施新生儿HBV 疫苗接种计划，中国PLC 的ASIR 和ASMR 发病率呈现下降趋势［2］。抗病毒治疗也是降低PLC 发生风险的有效措施。一项荟萃分析显示，抗病毒治疗能够降低PLC（HR=0.189）和肝硬化（HR=0.347）的风险［21］。

3.2 HCV 感染

多种机制可能导致HCV 相关的癌变，包括端粒酶活性和HCV 核心蛋白引起细胞凋亡通路的抑制、NS5B引起的细胞周期失调和NS3/4A 引起的生长通路的激活［22］。2019年我国约有625 000 例HCV 感染者，HCV相关PLC 新增病例约34 000 例［18］。HCV 感染患者一旦进展到肝硬化阶段，PLC 的发病率增加为2%～4%［23］。通过抗病毒治疗实现的持续病毒学应答可显著降低HCV 相关PLC 的发生风险［24］。一项荟萃分析显示，抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者（1.269/100 人年）中PLC 的发生率显著低于未治疗的慢性丙型肝炎患者（3.080/100 人年）［25］。目前针对HCV 相关PLC 患者的监测指南中，我国《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020 版）》［26］建议前期已被纳入PLC 监测的患者，目前并无停止监测的相关指南，应按原计划继续进行PLC 监测。

3.3 吸烟

香烟中含有尼古丁等4 000 余种有害物质，这些烟草的代谢产物可与DNA 结合引发基因突变，增加恶性肿瘤的发生风险［27］。我国一项纳入50 万人的前瞻性研究显示，当前吸烟者患PLC 的风险比从不吸烟者高28%［28］。研究也显示，戒烟年限与PLC 风险呈负相关，戒烟30年的人患PLC 的风险与从不吸烟的人相似［29］。

3.4 饮酒

过度饮酒是公认的发生PLC 的危险因素［30］。酒精及其代谢物乙醛促进PLC 发生的潜在机制包括：（1）乙醛的形成及其对蛋白质和DNA 存在直接危害影响；（2）细胞色素P450家族2 亚家族E 成员1 和/或铁诱导的活性氧（active oxygen，ROS）的产生增加，抗氧化防御和DNA 修复机制受损进一步加剧；（3）慢性炎症的诱导；（4）干扰甲基转移和基因表达的改变［31］。一项荟萃分析表明，酒精相关性肝硬化患者在1年、5年和10年随访时的PLC 累积发病率分别为1%、3%和9%［32］。大量饮酒（≥3 杯/d）使普通人群的PLC发生风险增加16%［33］。饮酒量越大、饮酒年限越长，PLC 的患病风险越高［34］。同时，该研究也显示，控制饮酒和减少饮酒年限有助于预防PLC 的发生，特别是＞30 岁的人群和癌症高发人群应减少酒精的摄入［34］。此外，酒精还和其他危险因素共同促进PLC 的发生、发展。一项前瞻性研究显示，饮酒与肥胖可增加PLC的发生风险（HR=3.82）［35］。在酒精相关肝硬化患者中，合并DM 比不合并DM 患者患PLC 的风险高50%［30］。因此，应加强对大量饮酒者的DM 筛查，以识别PLC高危患者。

3.5 代谢相关危险因素

3.5.1 DM：DM 增加PLC 发生风险的潜在机制包括（1）胰岛素抵抗及肝脏中过多脂质积累，引起体内产生大量自由基，损伤肝细胞；（2）代偿性高胰岛素血症造成脂肪肝和肝纤维化；（3）胰岛素生长因子-1 分泌增加，激活PI3K/MAPK 信号转导通路，诱导细胞增殖和抑制细胞凋亡［36］。针对不同人群的研究表明，DM 与PLC发生风险增加2～3 倍相关，男性的相对风险明显高于女性［37］。一项前瞻性研究荟萃分析显示，较长的DM 病程与PLC 风险的增加有关［38］。此外，DM 与NAFLD关系密切。研究显示，DM 是NAFLD 患者发展为PLC的重要代谢性危险因素［39］。在NAFLD 相关肝硬化患者中，DM 患者的PLC 发生风险较非DM 患者升高4.2倍［40］。一项针对85 000 例NAFLD 合并DM 患者进行平均10年随访的研究显示，与没有DM 的患者相比，合并DM 的患者患PLC 的风险高24%（HR=1.24），血糖控制良好的患者与血糖控制欠佳的患者相比，PLC 风险降低32%（HR=0.68）［41］。

3.5.2 肥胖：肥胖通过多种机制促进PLC 的发生。肝细胞暴露于过量的脂质会通过不同的机制刺激氧化应激和细胞损伤［42］，棕榈酸酯等饱和脂肪酸通过影响肿瘤干细胞的特性、ROS 的产生和葡萄糖代谢，促进PLC的发生［43-44］；此外，肥胖引起的脂肪组织可以分泌多种脂肪因子，导致包括肝组织在内的不同组织出现胰岛素抵抗和慢性炎症［45］；肥胖还可以调节肝内免疫以诱导免疫耐受微环境［46］；上述因素促进了肥胖个体PLC的发生、发展。针对一般人群的荟萃分析显示，肥胖使PLC 的风险增加约2 倍［47］。美国的队列研究显示，腰围大（定义为男性≥110 cm、女性≥90 cm）的个体罹患PLC 的风险增加2 倍［48］。除此之外，肥胖还可以增加慢性肝病患者PLC 的发生。一项针对慢性HBV 患者的中国研究报告称，与非中心性肥胖相比，中心性肥胖（定义为腰围/身高＞0.5）与PLC 风险增加相关（HR=1.63）［49］。此外，肥胖与NAFLD 关系密切，共同促进PLC 的发生［50］。

3.5.3 MetS：MetS 是PLC 的危险因素，包括腹部肥胖、高甘油三酯血脂、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血压以及高血糖。一项中位随访时间为13.02年的前瞻性研究显示，MetS 患者发生PLC 的风险是非MetS 患者的2.91倍［51］。另一项队列研究显示，在校正年龄、性别和其他合并症后，MetS 合并NAFLD 的患者发生PLC 的风险是对照组（非MetS 和非NAFLD 患者）的15.33 倍［52］。

3.5.4 NAFLD：NAFLD 增加PLC 发生风险的潜在机制包括（1）肥胖、DM 等多种代谢因素引起肝脏慢性炎症反应、肝脂毒性增加、胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而诱导细胞凋亡并激活免疫和炎症途径导致，NAFLD和肝纤维化的发展，导致肝硬化、PLC 的发生［53］。（2）肠道菌群失调通过肠道黏膜屏障破坏、胆汁酸信号改变、Toll 样受体激动等机制促进PLC 的发生［54］。（3）PNPLA3 的突变导致三酰甘油水解障碍，游离脂肪酸合成增加，促进PLC 的发生［55］。随着肥胖和MetS 的流行，NALFD 导致的PLC 发病率呈逐年上升趋势［56］。一项研究发现，NAFLD 患者的PLC 发病率为0.21/1 000 人年，显著高于非NAFLD 患者（0.02/1 000 人年）［57］。每增加一个额外的代谢因素（包括DM、肥胖、血脂异常和高血压），NAFLD 患者发生PLC 的风险也会增加，其中伴有DM 的NAFLD 患者进展为PLC 的风险是非DM患者的2.77 倍［58］，提示临床医生注意对伴有代谢因素的NAFLD 患者开展PLC 筛查工作。

3.6 其他因素

黄曲霉毒素是一类由黄曲霉、寄生曲霉等真菌产生的致癌物质，其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）的毒性最大，致癌性最强［59］。一方面，AFBl可诱发急性肝坏死、导致肝硬化或PLC［60］；另一方面，AFBl 的代谢产物可通过环氧化物代谢物结合DNA 和烷基化碱基，诱导细胞周期紊乱和p53 的基因突变［61］，增加PLC 的发生风险。自1985年以来，允许水稻代替玉米的政策已经使黄曲霉毒素生物标志物降低了97.4%，这使得我国PLC 的发病率有所下降［62］。

蓝藻分泌的微囊藻毒素（microcystin，MC）是一类天然的具有肝毒性的代谢产物，普遍存在于淡水湖和饮用水中。MC 主要通过抑制蛋白磷酸酶1 和2A 导致中间丝和微丝的过度磷酸化和肝细胞骨架的损伤，从而诱导PLC 的发生［63］。研究显示，蓝藻在整个口腔微生物组的占比不足1%，在校正了已明确的PLC 危险因素后，发现蓝藻与PLC 呈正相关［64］。

4 小结和展望

目前，HBV 和HCV 感染仍然是PLC 最重要的危险因素。伴随HBV 疫苗的接种、对HBV 和HCV 感染患者有效的抗病毒治疗以及对病毒性肝炎高危人群的筛查，病毒性肝炎的患病率将会有所下降。肥胖、DM、NAFLD 以及过量饮酒等因素是PLC 发生的重要危险因素。普及并推广健康的生活方式，加大对NAFLD 等代谢性疾病的筛查、预防和治疗，完善PLC 监测手段并不断精进治疗策略，将有力地提高我国PLC的防治水平，从而在未来全面降低我国PLC的社会、经济和医疗负担。然而，目前仍有亟需研究和解决的问题：（1）目前缺乏特异性识别早期PLC 的生物标志物及监测手段；（2）缺乏PLC 高危人群的简便分层识别工具，如可以研发自我监测的APP；（3）缺乏治疗NAFLD 的有效方法。希望在不久的将来能解决上述问题，减轻全球PLC负担。

作者贡献：陈倩倩负责文章的构思与设计、研究资料的收集与整理、绘制表格、论文撰写；芮法娟、倪文婧负责论文修订；李婕负责文章的构思与设计、论文修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。