基于国家专利的中药复方治疗膝骨关节炎的用药规律研究

孔琴谊，汪正明，王瑞，顾勇，童培建，肖鲁伟，吕帅洁

基于国家专利的中药复方治疗膝骨关节炎的用药规律研究

孔琴谊1，汪正明2，王瑞1，顾勇3，童培建1，肖鲁伟1，吕帅洁1

1.浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）骨伤中心，浙江杭州 310006；2.上海中医药大学附属曙光医院石氏伤科医学中心，上海 201203；3.张家港市中医医院骨伤科，江苏张家港 215600

分析基于国家专利的中药复方治疗膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）的用药规律，为临床诊治及新药复方研发提供参考。通过检索国家知识产权局专利库获取自2001年1月至2022年6月治疗KOA的内服中药复方专利，对其规范、整理后，进行用药频数、类别及性味归经分析，关联规则分析，聚类分析及构建中药共现网络，提取核心药物，总结用药规律。共纳入105项治疗KOA的专利复方，包含278味中药，累积用药频次1387次。高频中药主要有牛膝、当归、骨碎补、甘草、川芎及独活等，药物类别主要以活血化瘀药、补虚药及祛风湿药比例最高。药性以温性为主，药味以辛、甘、苦为主，主归肝经、肾经、脾经。关联规则结果显示主要有9个药物组合，其中菟丝子与牛膝为核心药物配伍。聚类分析可得到8类中药组方。KOA与肝、肾、脾三脏有关，多为本虚标实之证。治疗本病的核心药物为牛膝、杜仲、当归等，治则为扶正祛邪；临床治疗以补益肝肾、强筋健骨、活血通络、祛风除湿为主。

专利；中药复方；膝骨关节炎；用药规律；数据挖掘

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种多因素的慢性退行性骨关节疾病，主要临床表现为关节疼痛、畸形、功能障碍等，可导致慢性残疾，降低患者的生活质量[1]。本病发病与年龄有关，据统计我国45岁以上人群发病率为8.5%；60～69岁人群发病率为9.4%[2]。随着我国社会老龄化程度加深，KOA已成为现代社会一个重要的公共健康问题。早期发现KOA并积极干预可极大地延缓疾病进展[3]。目前，现代医学针对早中期KOA的主要治疗措施有口服止痛药物、关节腔注射药物及手术治疗等，疗效良好，但存在一定局限性[4-6]。KOA属中医学痹证、骨痹等范畴，中药复方内服治疗具有多靶点、多通路、多机制调控效应，临床疗效确切，不良反应较少等优势[7-8]。本研究对国家专利系统中口服治疗KOA的中药复方专利进行分析，以探寻临证诊疗思路及配伍规律，旨在为相关专利申请、新药开发及临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 专利检索

通过中国专利公布公告平台（http://epub.sipo. gov.cn/）检索公告发布时间为2000年1月至2022年6月的与KOA相关的中药复方专利。分别以“骨关节炎”“骨痹”“膝痹”等为关键词进行检索，记录专利发布时间、发明人、组方成分等相关信息。对所得信息进行合并整理，从而构建中药组方数据库。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①服用方式为内服的治疗KOA的中药复方专利；②专利项目名称、摘要或详情页中有确切说明用于治疗KOA的中药复方专利。排除标准：①非用于治疗KOA的复方专利；②使用方法为外用的专利，如外用中药膏剂、熏洗剂、药酒、搽剂等；③食品、饮品、保健品类专利。

1.3 数据规范及录入

由于不同时期、不同地域、不同作者对信息记载或描述可能存在差异，为便于分析，将检索得到的复方中药名称进行规范，规范标准参照2020年版《中华人民共和国药典》[9]和《中华本草》[10]；如怀牛膝、川牛膝规范为牛膝，川穹规范为川芎，旱莲草规范为墨旱莲等。性味功效因炮制后变化较大的药物需要分计，如生、熟地黄，生、制何首乌。以上步骤由双人双机独立进行，经第三位不知情的研究者审核并进行一致性校验。

1.4 数据与网络分析

使用SPSS Statistics 25.0软件，对规范后中药的性味、归经、功效等进行频数统计，并将结果导出。在纳入的中药处方中，使用SPSS Modeler 18.0进行Apriori关联规则分析，对高频中药进行系统聚类分析，绘制聚类分析谱系图。

2 结果

2.1 中药频数统计

运用上述检索策略，初步收集到694项专利复方，筛选、整理后共得到符合条件的专利复方105项，共含有278味中药，累积用药频次1387次。其中，用药频次15次及以上的药物共28味，位居前6的中药依次为牛膝（63次，60.00%）、当归（38次，36.19%）、骨碎补（34次，32.38%）、甘草（32次，30.48%）、川芎（30次，28.57%）及独活（30次，28.57%），见表1。

表1 105项复方专利的高频药物（频次≥15次）

图1 高频药物中药类别桑基图（频次≥15次）

2.2 高频中药类别分析

参照《中药学》（第9版）[11]的中药功效分类，对使用频次≥15次的28味高频药物进行中药类别分类及频次统计，并绘制桑基能量分流图。图中延伸分支的宽度对应数据流量的大小。高频药物可分为6个大类，12个小类，见图1。其中，活血化瘀药占比最多（214次，32.72%），补虚药次之（210次，32.11%），再者为祛风湿药（140次，21.41%）。就具体药物小类而言，排序前3位的药物类别为活血调经药（130次，19.88%）、祛风寒湿药（82次，12.54%）及补阳药（81次，12.39%）。

2.3 高频中药性味归经分析

参考2020年版《中华人民共和国药典》[9]中药物的性味归经，对上述28味高频药物进行药性、药味及归经统计分析。结果显示高频药物中药性占比分别为温性（71%）、平性（18%）及寒性（11%），药味以辛味（30%）、甘味（28%）、苦味（28%）为主。药物归经排序前5的依次为肝经（20次，30.77%）、肾经（15次，23.08%）、脾经（10次，15.38%）、心经（6次，9.23%）及膀胱经（6次，9.23%）。

2.4 高频药物关联规则分析

基于Apriori算法对105项复方专利的药物组合进行分析，条件设置为支持度≥10%，规则置信度≥80%，最大前项数设定为2，其中支持度越高，表示对应的规则出现频次越高；置信度则提示前项药物出现时，后项药物出现的概率；将分析所得结果以支持度高低进行排序。复方专利中具有较强关联规则的中药药对组合关系见表2。菟丝子与牛膝是复方专利中占比最高的中药组合，菟丝子与骨碎补应用时，常联合使用牛膝。

表2 高频药物关联规则（频次≥15次）

2.5 高频药物聚类分析

采用系统聚类法中的二分类变量资料的Ochiai算法，对频次≥15次的高频中药进行聚类分析，得到树状聚类图，见图2。当欧式距离平方为20时，可得到8类含有2味中药以上的聚类项，见表3。

图2 高频药物聚类分析谱系图（频次≥15次）

表3 高频药物聚类分析表（频次≥15次）

3 讨论

KOA是临床常见的骨关节疾病，以关节软骨退变为主要病理表现，具有病程长、缠绵难愈、致残率高等特点[12]。KOA若未加干预则病情进展迅速，终末期需行手术治疗[13]。本病属“骨痹”范畴，通过口服中药可有效改善症状，延缓关节退变，延迟手术时机。基于国家专利的中药复方治疗本病的有效性和安全性已得到认可，对此类中药复方用药规律进行总结分析，对临床诊治用药及新药开发具有一定的指导意义。

3.1 核心药物分布分析膝痹之病因病机

由专利中药复方的药物应用频次及药物类别结果可知，在105项专利复方中牛膝应用频次高达63次，占总处方数比例的60%，其次是当归、骨碎补、甘草、川芎及独活，这几味中药是中药复方专利治疗KOA的高频药、常用药。就中药类别而言，应用频次≥15次的28味中药多为活血化瘀药、补虚药及祛风湿药。

对高频中药药性分析可知，中药药性所占比例最大的为温性药，高达71%，其次为平性药。一般而言，“疗寒以热药，疗热以寒药”。KOA患者整体呈现寒性证候，属阴证。就药味而言，频次最高为辛味，其次为甘味及苦味。KOA好发人群为中老年人，常表现为正气虚弱之态，生理功能减退，气血运行不畅，气滞血瘀。《素问·痹论》提及“风寒湿三气杂至合而为痹也”。结合药味理论得出，KOA患者多为本虚标实、虚实夹杂之证，内外因合而致病，故常运用甘味药以扶正，辛味药、苦味药等以祛邪。药物归经结果提示，高频中药涉及9条经脉，其中频次前3位的经脉依次为肝经、肾经、脾经。而膝部也是此三条经脉的循行部位。中医认为肾主骨病，肝主筋病，膝为筋府。据此，KOA主要由肝、肾、脾三脏功能衰弱所致。

《类证治裁·痹证》曰：“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞气血凝涩，久而成痹。”南少林骨伤流派医家认为本病与肝、脾、肾三脏相关，以寒证居多[14]。当代国医大师施杞教授认为本病病位主要在筋和骨，病因病机可概括为本虚标实、虚实夹杂、本痿标痹，以气血不足、肝肾亏虚为本，以气血瘀滞、风寒湿热等外邪侵袭为标[15]。天池伤科赵文海教授提出，瘀血痹阻经脉为KOA主要病机，外邪侵袭人体，久滞经络，同时伴随年龄增加，肝肾亏虚，周而复始，伤及脏腑[16]。

本研究综合用药频数、药物类别及性味归经等分析结果，得出KOA主要以虚、瘀、风、湿等为致病因素，病位在骨，与肝、肾、脾三脏有关，证候常表现为里证、寒证、虚证、阴证，多表现为本虚标实之征[17]。这与古今医家对KOA病因病机的认知基本一致，可为临床诊治提供参考。

3.2 关联规则分析膝痹之证候分类

针对KOA的治疗，专利复方中药的关联规则分析结果提示，牛膝与菟丝子同时出现的处方数占总处方数的17.14%，此组合是补虚药联合活血化瘀药，牛膝也是应用频次最多的中药。牛膝具有活血通经、补肝肾、强筋骨等功效；既可祛风除湿、化瘀通痹以治标，又可蠲疴四肢麻痹、腰膝无力以治本[18]。《神农本草经》认为牛膝“主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸”。现代药理学研究表明牛膝含有皂苷类、甾酮类、多糖类等化合物，有抑制促炎因子、减轻滑膜炎、抑制软骨细胞凋亡及促进软骨细胞增殖等作用[19-21]。KOA病位在膝，牛膝引药下行与补益肝肾之功兼备，是治疗膝痹之要药。

此外，牛膝与菟丝子的配伍是中医经典方剂菟丝子丸的组成成分，可温肾助阳，强筋健骨。而羌活、当归与牛膝的配伍是健步虎潜丸、身痛逐瘀汤的重要组成部分，可补肾健骨、益气活血、祛风除湿，以改善膝腿疼痛、筋骨酸软无力。其他关联配伍，皆以补肝肾、益气血等药物联合祛邪药物为主，意在邪正兼顾，祛邪不伤正，扶正不留邪。

根据核心药物配伍结果，推测KOA常见证型主要有风寒湿痹型、气血痹阻型、肝肾虚痹型等。

3.3 药物聚类探讨膝痹之治则及治法

通过组间连接数据分析方法对核心药物进行汇聚归类，经过筛选共得到8类含有两味中药以上的常用药物组合。其中，C1类含有6种药物，既可驱散风寒，又可益肾活血，攻补兼施，适用于风寒湿痹兼气血亏虚之证；C2类组合含有5种药物，可祛风除湿止痛，适用于风寒湿痹之证；C3类药组含有4种药物，可益气养血，补肾强骨，活血止痛，适用于气血痹阻型膝痹，扶正祛邪，骨痹无生；C4类内三药皆可补益肝肾，而牛膝逐瘀通经，桑寄生祛风除湿，菟丝子温补肾阳，配伍用于肝肾虚痹型，标本同治，骨痹自愈；C5类药组含有3种药物，皆可祛风除湿、舒筋活络，适用于风寒湿痹型，伴有明显挛急疼痛等症状的骨痹患者；C6、C7、C8类药组各含有2种药物，C6药对补阳药与补血药相配，意在阴阳互根，阴中求阳；C7类药对是独活寄生汤的组成部分，杜仲补益肝肾，茯苓利水渗湿、健脾，两药配伍则肝、肾、脾得补，湿邪得化，中焦得布；C8类中续断与甘草为补阳药与补气药相聚，此药对益气温阳，补肾活血。此三类药组皆以补益为主，可用于晚期肝肾虚痹型膝痹。

依据核心药物聚类分析结果，推出专利复方治疗KOA以扶正祛邪为原则，主要治法为祛风除湿、活血通络、补益肝肾、强筋健骨等。这与石氏伤科、天池伤科、魏氏伤科等众多全国代表性的中医骨伤科流派内治膝痹的学术思想相符[16,22-23]。

本研究尚存在以下局限：首先，由于不同地域患者证候存在差异，对临床诊疗用药可造成影响，导致研究结果不够全面。应对不同地域所申请的复方专利进行区分统计分析，从而探寻出国内不同地域专利复方的用药差异，即因地制宜。其次，未对具体证型进行分类分析，所得结果为多种证型综合结果，可对用药规律分析造成一定影响。最后，统计过程中发现专利复方数据多来源于某一机构的单中心研究，研究结果可能存在一定的偏差及局限性，且其具体作用机制尚不明确，仍需今后进行基础及多中心、大样本的临床研究加以证实。

综上，本研究对治疗KOA的专利复方应用数据挖掘方法进行展示与系统讨论，论述其用药配伍规律，可为临床辨证施治及新复方专利组方用药提供参考与数据支持。

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Study on the medication rule of traditional Chinese medicine compounds with national patents for the treatment of knee osteoarthritis

KONG Qinyi, WANG Zhengming, WANG Rui, GU Yong, TONG Peijian, XIAO Luwei, LYU Shuaijie

1.Orthopedics and Traumatology Center, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine, Hangzhou 310006, Zhejiang, China; 2.Shi’s Center of Orthopedics and Traumatology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3.Department of Orthopedics and Traumatology, Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhangjiagang 215600, Jiangsu, China

To analyze the medication rule of knee osteoarthritis (KOA) based on national patent, and provide reference for clinical diagnosis and treatment and research and development of new drug compounds.By searching the Chinese patent database, the patents of oral Chinese medicine compounds for KOA from January 2001 to June 2022 were obtained. After standardizing and sorting it out, the frequency, category, taste and tropism analysis, association rule analysis, cluster analysis and the construction of the co-occurrence network were carried out to extract the core drugs and summarize the law of drug use.A total of 105 patent prescriptions for KOA were included, including 278 Chinese medicines, with a cumulative frequency of 1387 times. High-frequency Chinese medicines mainly included Niuxi, Danggui, Gusuibu, Gancao, Chuanxiong, and Duhuo, among which drugs for promoting blood circulation and removing blood stasis, tonic drugs and rheumatism drugs had the highest proportion. The nature of medicine was mainly warm, and the taste of medicine was mainly pungent, sweet and bitter, which belonged to the liver meridian, kidney meridian, and spleen meridian. The results of association rules showed that there were 9 drug combinations, among which Tusizi and Niuxi were the core drugs. Eight kinds of TCM prescriptions can be obtained by cluster analysis.KOA was related to the liver, kidney, and spleen. It was characterized by deficiency in essence and excess in outer. The core drugs for the treatment of this disease were Niuxi, Duzhong, Danggui, etc. The treatment principle is strengthening vital qi to eliminate pathogenic factor. The commonly used clinical methods were tonifying the liver and the kidney, strengthening tendons and bones, promoting blood circulation and dredging collaterals, and expelling wind and removing dampness.

Patent; Traditional Chinese medicine compounds; Knee osteoarthritis; Medication rule; Data mining

R287

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.016

国家自然科学基金项目（81873324，81873325，81904219）

吕帅洁，电子信箱：lvshuaijie1990@zcmu.edu.cn

（2023–02–03）

（2023–10–04）