达沙替尼不同口服时机联合CCLG-ALL2008方案治疗小儿Ph+ALL的临床观察

李 娟,陈莹莹,张 玉

(安阳市妇幼保健院儿内科,河南 安阳 455000)

儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(philadelphia chromosome,acute lymphoblasticleukemia,Ph+ALL)在临床上发病率较低,Ph+ALL在儿童急性淋巴细胞白血病中的占比约为5%。虽然儿童Ph+ALL发病率低,但其预后较差,化疗治愈率不到三成[1]。随着酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被广泛运用于儿童Ph+ALL的联合治疗中,该病化疗后的5年生存率超过了七成[2]。CCLG-ALL2008方案是由我国儿童白血病协作组根据国内外的治疗经验制定出的儿童白血病治疗方案,目前被广泛运用于儿童ALL的治疗中,并取得显著疗效[3]。达沙替尼作为二代TKI常联合CCLG-ALL2008方案用于儿童Ph+ALL治疗中,但相关临床报道例数较少。因此,我院自2012年1月始将达沙替尼联合CCLG-ALL2008方案用于儿童Ph+ALL治疗,并观察不同达沙替尼口服时机对临床疗效的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月至2018年12月于本院就诊的Ph+ALL患儿63例,将2012年1月至2015年6月的30例患儿列入对照组,将2015年7月至2018年12月的33例患儿列入研究组。对照组男17例,女13例;年龄2～14岁,平均(8.21±2.14)岁;初诊白细胞计数平均值(75.56±18.43)×109/L,BCR-ABLI融合基因:P190阳性19例,P210阳性9例,双阳性2例;泼尼松诱导试验:反应良好25例,反应不良5例。研究组男21例,女12例;年龄3～15岁,平均(8.56±2.27)岁;初诊白细胞计数平均值(74.28±18.51)×109/L,BCR-ABLI融合基因:P190阳性20例,P210阳性11例,双阳性2例;泼尼松诱导试验:反应良好27例,反应不良6例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例筛选标准

诊断标准:参照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》[4]中相关诊断标准,分型诊断参照MICM模式,免疫分型使用多参数流式细胞仪,细胞遗传学采用R显带技术,采用RT-PCR检测技术测定BCR-ABL融合基因。

(1)纳入标准:①符合Ph+ALL诊断标准者;②符合CCLG-ALL2008方案中高危组分类标准;③年龄2～15岁者;④之前未接受过Ph+ALL相关治疗者;⑤患儿家长详细了解本研究内容并签字同意者。

(2)排除标准:①合并其他恶性肿瘤者;②合并肝肾功能不全者;③精神或智力障碍者;④对本研究使用药物过敏者。

1.3 治疗方法

2组患儿均采用CCLG-ALL2008方案(高危组)进行治疗,先使用泼尼松(国药集团容生制药有限公司,5mg×100片,国药准字H41020636)进行诱导试验观察治疗反应(60mg/m2·d,连用7d,由25%剂量使用,逐渐低钾),再采用长春地辛(山东罗欣药业集团股份有限公司,1mg,国药准字H20053020)2mg/m2,d8、15、22、29,柔红霉素(海正辉瑞制药有限公司,20mg,国药准字H33020925)25mg/m2,d8、15、22、29,地塞米松(辰欣药业股份有限公司,0.75mg×100片,国药准字H37021898)6mg/m2,d9～28,之后9d减停、培门冬酶(江苏恒瑞医药股份有限公司,5mL:3750IU,国药准字H20090015)2500U/m2,d8、11、14、17、20、23、26、29,进行诱导缓解治疗,于第15d、第33d行骨髓常规检查,具体方案参考相关文献[5]。每组化疗开始后除非出现严重感染、粒细胞急剧降低等不良反应,尽量避免中断。其中研究组于诱导缓解治疗第15d开始口服达沙替尼(正大天晴药业集团股份有限公司,20mg×7片,国药准字H20133271)60mg/m2·d,对照组于早期强化治疗开始时口服达沙替尼,两组均持续服用至CCLG-ALL2008方案结束,两组均随访8～36个月。

1.4 观察指标

1.4.1 完全缓解率(CR): 于诱导缓解治疗第33d抽取两组患儿外周静脉血与骨髓液进行检查,完全缓解为血红蛋白90g/L以上,中性粒细胞与血小板绝对值分别为1.5×109/L与100×109/L以上,外周血白细胞分类中未见白血病细胞,骨髓原始细胞低于5%。

1.4.2 主要分子学反应(MMR)率:于诱导缓解治疗第33d对两组患儿采用聚合酶链式反应进行BCR-ABL mRNA检测,MMR为患儿BCR-ABL融合基因细胞数量水平与确诊时相比低于原水平的1/1000。

1.4.3 不良反应发生率:参考NCI-CTC(4.0)标准[6]进行不良反应评价,该标准根据症状由轻到重将药物不良反应分为1～5级,其中5级为死亡事件。观察并记录治疗期间两组患儿3～4级不良反应发生情况。

1.4.4 无病生存率(DFS):每2个月进行一次随访,对两组患儿进行骨髓常规检查,统计随访期间2组患儿复发情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 CR及MMR率比较

诱导治疗第33天,研究组CR、MMR率均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组诱导治疗第33天CR及MMR率比较[n(%)]

2.2 不良反应发生率比较

治疗期间,两组患儿不良反应发生率差异无统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组治疗期间不良反应发生率比较[n(%)]

2.3 DFS比较

随访期间,研究组有1例患儿失访,对照组有3例患儿失访,研究组平均无病生存时间为32.52个月明显较对照组23.47月更长,差异有统计学意义(log-rankχ2=5.566,P=0.018),见图1。

图1 2组患儿生存曲线

3 讨论

Ph+ALL是指9号染色体长臂上的原癌基因ABL转位至22号染色体上的BCR,导致基因重新组合成BCR-ABL融合基因。Ph+ALL是儿童ALL中具有高度恶性的亚型,患儿起病时年龄较大、白细胞数高,且发病率也随年龄增加而升高,故而预后较差[7]。但随着TKI在临床上的广泛运用,Ph+ALL患儿的生存率得到了很大的提升。本研究致力于寻找更加高效优质的治疗方案,为儿童Ph+ALL治疗提供更多数据支持。

伊马替尼作为一代TKI,能有效阻断蛋白激酶的作用,在儿童Ph+ALL的治疗中取得显著疗效,使得造血干细胞移植不再是患儿的首要选择。但伊马替尼中枢神经系统渗透性差,且更易导致机体耐药性的产生。而作为二代TKI的达沙替尼其靶向作用及中枢系统渗透性等都优于伊马替尼,在儿童Ph+ALL的治疗上能取得更高的临床疗效[8]。CCLG-ALL2008方案是由中国儿童白血病协作组参考美国、德国等国急性白血病治疗方案,再与我国治疗经验及数据相结合而制定的儿童ALL方案。目前被广泛运用于各类儿童ALL治疗中,能有效降低患儿复发率,提高其化疗后生存期[9]。本研究中可见,诱导治疗第33d研究组CR、MMR率均高于对照组,差异均具有统计学意义,治疗期间两组患儿不良反应发生率差异无统计学意义,随访期间研究组DFS高于对照组,差异有统计学意义。这说明于诱导缓解治疗第15d开始口服达沙替尼联合CCLG-ALL2008方案治疗儿童Ph+ALL能提高患儿近期疗效,具有一定安全性,并能提高患儿生存率。据相关报道显示,治疗早期达到MMR的患者复发风险低,预后恢复更好[10],与本研究结果相符。

综上所述,于诱导缓解治疗第15d开始口服达沙替尼联合CCLG-ALL2008方案治疗儿童Ph+ALL能有效提高近期疗效,安全性良好,可改善患儿预后,提升其无病生存率,值得临床进一步研究与推广。