银屑病和甲状腺功能障碍相关性的Meta 分析

李 静，余雨枫，汤富友，甘 婷

（成都中医药大学护理学院，四川 成都 610075）

银屑病是一种慢性、免疫介导的疾病。国外的发病率在2%～3%［1］，国内的发病率约为0.5%［2］，且银屑病的发病率呈现上升趋势［3］。既往的研究［4，5］报道显示，银屑病患者与甲状腺功能障碍存在联系，银屑病患者比健康人群更易患甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退与自身免疫性甲状腺炎。亚临床甲状腺功能障碍会增加患心血管疾病的风险，如果未能及时诊断和治疗，可能会对机体产生不可逆转的不良影响［6，7］。故讨论银屑病与甲状腺功障碍的相关性对预防及诊断心血管疾病具有重要意义。但最新的国内外研究均显示银屑病患者与自身免疫性甲状腺炎没有相关性［8-10］，且不同类型银屑病与甲状腺功能障碍的发生也存在争议［11，12］。因此，本研究采用Meta分析的方法对目前公开发表的结论进行综合分析，探讨银屑病与不同类型甲状腺功能障碍以及不同类型银屑病与甲状腺功能障碍之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 方案与注册 本研究已在PROSPERO 平台注册，注册号：CRD42021291202。

1.2 文献检索 通过计算机检索中国知网、万方、维普、CBM 数据库、PubMed、Embase、Web of science、cochrane library。检索时间均为建库到2021 年12 月6日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充相关文献。中文检索词包括：银屑病、甲状腺。英文检索词包括：psoriasis、subclinical hyperthyroidism、 subclinical hypothyroidism、subclinical thyroid dysfunction、Thyroid Function Tests 等。以pubmed 为例，详细检索策见框1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 纳入和排除标准 纳入标准：① 横断面研究、病例对照研究和队列研究；② 病例组为银屑病患者，对照组为非银屑病患者；③ 暴露因素：银屑病；④结局指标：甲状腺功能障碍的发生率，甲状腺功能障碍包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、以及抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibodies，TGAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）阳性；⑤ 文中提供比值比（odds ratio，OR）及 95%可信区间（confidence interval，CI）或能转化为OR及95%CI的数据；⑥ 公开发表的原始文献。排除标准：① 重复发表的文献；② 病例诊断标准不明确；③ 非中英文文献；④ 文献质量低。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位研究者独立筛选文献，并提取文献信息包括：第一作者、发表时间、研究地点、研究设计类型、甲状腺功能亢进例数、甲状腺功能减退例数、亚临床甲状腺功能亢进例数、亚临床甲状腺功能减退例数、甲状腺炎例数、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性例数以及抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性例数以及相关疾病的诊断标准。

1.5 纳入研究的质量评价 由2 名研究者独立进行风险评价，纽卡斯尔-渥太华量表（newcastle-ottawa quality scale，NOS）用于病例对照研究和队列研究的偏倚风险评估。NOS 量表由 3 个维度 8 个条目组成，满分 9 分，0 ～4 分为低质量研究，5 ～9 分为高质量研究。美国卫生保健质量和研究机构（agency for healthcare research and quality，AHRQ）观察性研究质量评价标准用于横断面研究的偏移风险评估。AHRQ标准包含 11 个条目，满分11 分，0 ～3 分为低质量，4 ～7 分为中等质量，8 ～11 分为高质量。

1.6 统计分析 采用 stata 14.0 软件进行 Meta 分析。以OR 值及其95%CI作为结局指标进行分析，纳入的研究采用I2进行异质性检验，I2≤50%，异质较小，采用固定效应模型；I2＞50%，异质性较大，采用随机效应模型进行分析，并根据纳入研究基本特征进行亚组分析，最后采用敏感性分析探讨结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索和评价结果 检索得到可供初筛的共文献641 篇，其中包括通过文献回顾得到的5 篇文献。经初筛剔除重复文献后得到552 篇文献，通过标题及摘要阅读去除499 篇文献，阅读全文后排除37 篇文献，最终纳入16 篇文献进行 Meta 分析。具体流程图见图 1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献特征与质量评价 最终纳入16 篇文献，其中包括12 篇［8，9，11-20］横断面研究，3 篇［21-23］队列研究以及1 篇［24］病例对照研究。详细特征及偏倚风险评分见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 银屑病与甲状腺功能障碍的关系 与健康对照组相比，银屑病患者甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎与TPO-Ab 阳性的发生率更高。而银屑病患者和对照人群的亚临床甲亢，亚临床甲减，TGAb 阳性发生率没有统计学差异（见表2）。

表2 银屑病与甲状腺功能障碍

2.3.2 不同类型银屑病和甲状腺功能障碍的关系红皮病型银屑病患者的甲状腺功能障碍发生率高于其他类型，脓疱型银屑病患者的甲状腺功能障碍发生率高于寻常型与关节型，而关节型与寻常型银屑病患者的甲状腺功能障碍发生率没有统计学差异（见表3）。

表3 不同类型银屑病与甲状腺功能障碍

2.4 敏感性分析与亚组分析 将纳入研究进行逐一单个剔除，进行敏感性分析，结果均显示银屑病患者的自身免疫性甲状腺炎与TPO-Ab 阳性的发生风险增加，合并的结果未发生方向性变化。对异质性较大的TPO-Ab 阳性组与甲状腺炎组按照地区进行亚组分析，发现只有意大利地区的银屑病患者TPO-Ab 阳性发生率高于对照组（图2），但是甲状腺炎的发生率与地区无关（图3）。由于各个组纳入数据分析的研究均不足10 个，未进行发表偏倚分析。

图2 TPOAb 阳性亚组分析

图3 甲状腺炎亚组分析

3 讨论

本研究共纳入16 篇文献，总样本量736237 例，甲状腺功能障碍发生10866 例。横断面研究12 篇，AHRQ 评分在4 ～7 分，属于中等质量。3 篇队列研究中，1 篇属于中等质量研究，其余2 篇为高质量研究。1 篇病例对照研究为8 分，属于高质量研究。

本研究的结果显示：① 银屑病患者与甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎及TPO-Ab 阳性之间有的相关性。这与2017 年Khan等［25］的Meta 结果基本一致。其中TPOAb 阳性组与自身免疫性甲状腺炎组的异质性较大。经亚组分析发现，只有意大利地区的银屑病与TPOAb 阳性存在相关性，可能与不同地区的检测手段不同有关。国内的研究者［6］发现银屑病与自身免疫性甲状腺炎没有相关性，这可能是因为国内的研究为单中心的横断面研究，存在着选择偏倚。② 银屑病与健康对照组的亚临床甲减或亚临床甲亢发病率没有统计学差异，但Antonelli 等［14］的研究发现，女性银屑病病人比对照组更易发生亚临床甲减。国内的研究者发现，寻常型银屑病患者的促甲状腺激素水平低于健康对照［26］，而银屑关节炎患者促甲状腺激素水平高于健康对照组［12］。故银屑病患者与亚临床甲亢及亚临床甲减的关系需要进一步的研究验证。③红皮病型银屑病患者比其它类型银屑病患者患甲状腺功能障碍的风险高，关节型银屑病患者与寻常型银屑病患者患甲状腺功能障碍的风险没有统计学差异。

当前研究证据显示，银屑病与甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎及TPOAb 阳性存在关联，红皮病型银屑病患者比其他类型患者更容易发生甲状腺功能障碍。

目前，关于银屑病与甲状腺功能障碍风险增加的机制尚不清楚，有以下几种可能的机制：① 激素的作用：皮肤中表达的甲状腺激素及其受体可能是刺激皮肤增殖的重要介质［27］② 遗传关联：长链非编码RNA（lncRNA）在免疫功能和自身免疫的调节中发挥着关键作用。包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、银屑病和克罗恩病（crohn's disease，CD）等［28］。③ 免疫学关联：IL17刺激角质形成细胞产生多种趋化因子，从而导致皮肤持续炎症、皮肤屏障破坏和表皮过度增殖［29］。现有发现IL17在自身免疫性甲状腺炎中也起着重要作用。④ 活性氧作用：氧化应激是银屑病发病机制中的重要因素之一［30］，氧化应激水平升高与甲状腺功能不全有关，尤其是甲状腺功能亢进［31］。Zheng［11］与Namiki［20］等的研究发现，银屑病患者的甲状腺异常多为低T3 综合征。一项基于CT 检查结果的Meta 分析显示，银屑病患者更易患冠心病，高危斑块更多［31］。王国峰［32］等的研究发现，伴有低T3 综合征的冠心病患者的冠状动脉病变程度高于甲状腺功能正常患者。因此，应预防性关注银屑病患者的相关甲状腺功能，尤其是红皮病型银屑病患者的甲状腺功能，以防止患者进而发生心血管疾病，造成严重的医疗负担，为患者的整体健康保驾护航。

本研究的局限性：① 纳入的研究仅有中英文，存在选择偏倚；② 银屑病的类型、严重程度及不同地区的碘摄入量可能会影响研究结果，但受纳入研究限制，无法进行进一步分析；③ 纳入的多数为横断面研究，没有调整任何因素，可能会影响结果的稳定性。