术后阿片类药物长期使用的研究进展

刘虹新，陈东旭，李茜

1 四川大学华西医院麻醉科，成都 610010；2 成都市龙泉驿区第一人民医院手术麻醉中心

阿片类药物是目前主流的术后镇痛用药，尤其在发达国家，术后使用阿片类药物的比例高达90%［1］。研究显示，术后阿片类药物长期使用（PPOU）发生率为6%～75%［2］，按照全球每年3.2 亿人［3］接受手术进行估算，PPOU每年影响至少2 000万人。多项研究表明，PPOU与术后慢性疼痛（CPSP）密切相关［4-5］。《中国疼痛防控与健康促进战略蓝皮书（2020）》数据显示，我国慢性疼痛患者已超过3亿，且以每年1 000万～2 000万的速度增长，每年治疗花费超过5 000亿元［6］，而CPSP在慢性疼痛中占1/4［7］，意味着每年该项医疗支出达上千亿元，给患者及其家庭乃至整个社会都带来沉重负担。因此，减少PPOU，不仅具有医学意义，还具有重要的社会意义。现就PPOU 的定义和应用现状、危险因素及可能减少其发生的措施进行综述，以期为规范PPOU 的管理、降低其发生率提供文献支持。

1 PPOU的定义及现状

1.1 定义 目前PPOU 的定义尚无统一标准，有文献总结多达29种［8］。不同定义的主要区别在于如何界定使用了阿片类药物（处方统计或患者自我报告）、用药时间窗和累积时长的限定及用药剂量大小的限定［2］。《美国加强康复和围手术期质量倡议共识》将PPOU 定义为对于既往没有使用阿片类药物的患者，术后90～365 d 内累积使用阿片类药物超过60 d；对于术前已经在使用阿片类药物的患者，术后使用量较术前有所增加［2］。LAWAL等［9］在研究中将PPOU 定义为在术后90 d～1年内开具10次以上阿片类处方，连续用药90 d或累积用药120 d。而最新国际多学科共识则采用使用任何阿片类药物超过术后90 d 的定义［10］。标准定义的缺乏阻碍了对PPOU 真实发生率的认识和危险因素的探索，给研究和解决该问题带来困难［2］。

1.2 PPOU 的现状 阿片类药物危机已成为一个全球性的公共卫生问题。2017 年全球疾病负担数据显示，全球约有4 050 万人依赖阿片类药物，其中10 950 人因阿片类药物过量而死亡；中国患者阿片类药物依赖发生率为0.35%～1%，涉及上千万人［11］。多项研究认为，PPOU 是解决“阿片类药物危机”最困难的部分［4，10］。由于样本量、PPOU 的定义以及研究机构的差异，各项研究报告的PPOU 发生率差距较大。《美国加强康复和围手术期质量倡议共识》发布的系统评价（n=2 790 000）中术前未使用阿片类药物患者的PPOU 发生率（0.6%～26%），术前使用了阿片类药物患者的PPOU 发生率为35%～77%［2］。LAWAL 等［9］纳 入190 余 万 例 患 者 的Meta 分 析，PPOU 整体发生率为6.7%，而未使用过阿片类药物的人群PPOU 发生率仅为1.2%。而SUN 等［12］纳入64 万余例患者的回顾性研究（采用术后3 个月～1 年内处方量≥10 张或累计用药超过120 d 的定义）得出的PPOU整体发生率为0.12%～1.41%。

阿片类药物的不良反应包括阿片类药物诱导的通气功能障碍（OIVI）、恶心、呕吐、瘙痒、镇静，甚至呼吸心跳骤停［13-14］。此外，PPOU 可能降低癌症患者生存率，一项纳入2 884例肺癌术后患者的回顾性研究报告，PPOU 患者5 年生存率降低了11.2%［15］。另有一项回顾性队列研究（n=5 146）显示，PPOU 患者新发抑郁症风险增加，且与用药频率相关，增加频率后新发抑郁症风险可升高40%［16］。此外，PPOU 者就诊时可能给临床医生带来额外的负担，包括对药物的耐受性、成瘾性、痛觉过敏（PPOU 可使疼痛敏感性增加约50%）以及耐药患者大剂量用药后发生剂量相关不良反应的担忧［17］。

另外，PPOU 还与较高的医疗费用相关。一项纳入49 638例髋关节手术患者和85 558例膝关节手术患者的队列研究数据显示，PPOU 组的平均费用比短期使用阿片类药物组分别高出约48 700、36 800元（人民币）［18］。

综上所述，为了减少不良反应的发生，避免医疗资源的浪费，探索PPOU 增加的危险因素，规范术后阿片类药物使用尤为重要。

2 PPOU的危险因素

2.1 术前使用阿片类药物 大量研究证实，术前使用阿片类药物是PPOU 的重要危险因素之一［2，9，19-20］。一项纳入46项研究的系统性综述指出，术前未使用阿片类药物的患者PPOU 发生率与术前使用了阿片类药物的患者发生率相差数倍［2］。纳入33项研究的Meta分析显示，术前使用阿片类药物患者较未使用者PPOU 的风险增加5.32倍［9］。另有一项纳入112 298例心脏手术患者的Meta 分析也得到类似结果，术前未使用阿片类药物患者PPOU 发生率为5.7%，术前使用了阿片类药物患者发生率为21.7%～41.9%［20］。此外，术前使用阿片类药物也被认为是影响患者预后的独立危险因素。回顾性研究显示，术前使用阿片类药物患者的住院时间延长，30 d 非计划再次入院风险增加43%，手术部位感染风险增加35%，并且在出院后1年内，医疗支出平均增加1 084美元［21］。

术前阿片类药物使用时长可能与PPOU 发生率相关。一项纳入264 例脊柱手术患者的回顾性研究中，将患者根据既往阿片类药物使用情况分为术前使用阿片类药物超过3个月组、仅在术前3个月内使用阿片类药物组和术前未使用阿片类药物组，发现术前使用阿片类药物超过3个月组，术后PPOU的风险最高，约为另外两组患者的4倍，且该组患者术后6个月的阿片类药物用量也更大［22］。

除用药时长外，有研究指出术前阿片类药物对PPOU 的影响可能存在剂量相关性。一项纳入574例接受髋关节或膝关节置换术患者的研究显示，PPOU 的发生率随着口服吗啡当量剂量的增加而升高，术前口服吗啡当量剂量≥60 mg/d 的患者，术后PPOU的风险高达80%［10］。

2.2 术后使用阿片类药物 文献指出，术后阿片类药物的使用也与PPOU 的发生率有关。一项纳入101.5 万例患者的回顾性研究显示，患者出院后，每多开具一次阿片类药物处方，PPOU 发生风险增加44%；每多使用1 周阿片类药物，PPOU 发生风险增加20%［23］。一项纳入19 317例患者的回顾性队列研究显示，术后15～30 d 仍在使用阿片类药物与PPOU相关，其风险增加1.1倍；而剂量的增加同样会导致PPOU发生风险增加（约1.7倍）［19］。

2.3 阿片类药物剂型 控释剂和复方制剂的出现使术后镇痛有了新的选择。但与立即释放型阿片类药物相比，控释型阿片类药物用于术后镇痛可能会增加患者发生OIVI 的风险［24-25］，若不能及时发现和处理，可能引起患者脑损伤甚至是死亡［10］，因此OIVI 也是临床上使用阿片类药物首先要考虑到的安全问题。其次，数据显示，控释剂的使用导致阿片类药物相关不良事件风险增加52%，住院时间延长风险增加44%，28 d 再入院风险增加26%［24］。另外，控释剂本身具有缓慢释放的特性，其起效和消除都比较慢，使术后快速、安全地滴定最佳剂量几乎不可能实现；同时，疼痛缓解后，药物减量的滴定也会更加困难［25］。更重要的是，控释剂的使用还会增加PPOU 发生风险，使阿片类药物戒断难以实现，从而将患者长期置于风险之中，因此并不建议将控释型阿片类药物用于术后镇痛［25］。阿片类药物复方制剂常见的是与对乙酰氨基酚、布洛芬联合，但由于药物成分的配方是一成不变的，几乎无法实现按需进行药物增量或减量的滴定，因此也不建议将其用于术后镇痛［10］。

2.4 其他因素 不同类型手术术后PPOU 发生风险是否存在差异尚有争议。一项Meta 分析纳入33项包含多种手术类型的非心脏手术研究（n=1 922 743），未观察到手术类型对PPOU 的影响［9］。另一项系统评价纳入44 项以骨科、胸科、乳腺手术为主的研究进行分析，也未发现任何特定手术方式与PPOU 的风险增加有关；即便将大手术和小手术对比，其PPOU发生率也很接近［2］。但一项纳入心脏手术（n=112 298）的系统评价却认为，心脏手术PPOU 的发生率是非心脏手术的5倍［20］。因此，该问题可能尚需控制手术组之间重要生物、心理、社会变量的大规模研究来进一步探索。

人群特征方面，研究指出焦虑、抑郁患者，术前已经在使用苯二氮䓬类药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物患者，其PPOU发生风险更高［2，12，26］。其次，年龄可能是与PPOU 发生相关的另一个因素。但各项研究结果不同甚至相反，一项纳入2 247例下肢截肢患者的回顾性研究认为40～50 岁患者PPOU 发生风险是其他年龄人群的2.51 倍［26］；另有纳入多种手术患者的Meta 分析认为，年龄＞50 岁时，PPOU 的风险增加且高达74%［12］；而一项纳入25 587 例腰椎手术患者的回顾性队列研究则得出年龄＜65 岁的非老年患者PPOU 的风险较高的结论［27］。不同的研究结论可能与纳入人群不同有关，需要进一步研究证实。

此外，文献报道PPOU 发生的其他风险因素有术前患者疼痛程度［2］、吸烟［20］、酗酒［12，20］、女性［20，27］、质量［28］、合并慢性疼痛（偏头痛和腰背痛）［9］、充血性心力衰竭、慢性肺部疾病［20］、糖尿病、慢性肾病［20，29］以及住院时长［20］。但可能还需要更多的证据来证实。

出院后重复或者补充开具阿片类药物也是PPOU 发生的危险因素［3］，因此不难理解各地的卫生政策和法律法规对PPOU同样具有较大的影响［2］。

3 预防PPOU发生的措施

如前所述，PPOU 不仅存在引起并发症甚至导致死亡的风险，还与较高的医疗费用相关。探索并应用相应的策略来减少其发生是必要的。最新专家共识认为，通过优化围手术期和出院后诊疗措施有望减少PPOU发生［10］。

3.1 围手术期疼痛管理 研究指出，约10%的患者术后会出现慢性疼痛，而慢性疼痛通常继发于难以控制的急性疼痛，且与其强度和持续时间有关［3］。因此，良好的围手术期疼痛管理对于减少CPSP 及PPOU的发生具有重要意义。

良好的疼痛管理需要适当的疼痛评估作为前提。研究显示，患者的心理预期与CPSP 风险相关，使用传统的一维疼痛评分（如数字疼痛量表），可能会使患者甚至是医生抱有期望（即把疼痛评分降至零），从而影响PPOU的评估［25，30］。有研究报告，使用数字疼痛量表指导治疗后，每100 000住院日的阿片类药物过度镇静发生例次从11.0增加到24.5，药物不良反应发生率增加了2 倍［31］。因此，新的专家共识建议疼痛的评估和治疗应以患者的功能恢复情况为指导而不仅仅是疼痛评分，可使用类似于表1 的功能活动评估表［10，25］。

表1 功能活动评估表

良好的疼痛管理不仅要求术中镇痛效果确切，还要求做好整个围手术期的镇痛服务，包括术前、术中、术后住院期间（包括手术室内、手术室转入麻醉复苏室及病房的过渡阶段）乃至出院后数月的整个诊疗和康复阶段［10］。减少PPOU 发生的疼痛管理措施见表2［10，32］。

表2 减少PPOU发生的疼痛管理措施

目前已有多篇文献认为术前使用阿片类药物是PPOU 的高危因素［2，9，19-20］，且存在剂量［10］和时间［22］相关性。一项纳入17 643例患者的回顾性队列研究显示，相较于术前未停用阿片类药物的患者，术前停用阿片类药物2 个月可以使PPOU 发生率下降近一半［33］。因此，术前应该尽早对疼痛进行干预，并考虑由专业人员进行疼痛评估及筛查［34］，对于术前持续使用阿片类药物的患者，可考虑通过多学科团队合作进行药物洗脱，但应避免快速或强制执行，必要时需要专业的疼痛科人员介入［34-35］。另外，共识也强调，介于心理因素可能增加PPOU 发生风险［2，26］，术前就应对患者进行心理干预，并向患者及陪护人员科普包括非药物治疗和用药安全在内的疼痛方面的知识。一项纳入11 万余例心脏手术的Meta 分析显示，PPOU 与围手术期阿片类药物使用总量相关，围手术期累计使用阿片类药物用量每增加10 mg 吗啡当量剂量，术后PPOU 发生率约增加1%［20］。而多模式镇痛是公认的能减少围手术期阿片类药物使用的方法［10］，同时能降低CPSP 的发生率［36］，进而降低PPOU 的风险［4］。TPS 由多伦多医院率先提出，其核心内容是通过多学科团队合作，尽早识别CPSP高风险患者，为他们提供从术前开始直到出院后数月的疼痛管理服务，以减少慢性疼痛的发生［34］。BUYS等［37］的队列研究将引入TPS前后接受大型关节手术的患者进行对比，发现实施TPS后，有阿片类药物使用史的患者发生PPOU 的比例从27.3%降至13.4%（P=0.002）。

另外，介于使用控释型阿片类药物比立即释放型阿片类药物发生不良反应风险高约50%［24］，专家组建议术后镇痛首先使用短效的非复方阿片类药物制剂，当非甾体抗炎药等简单的镇痛药不足以达到预期的功能恢复目标时，使用立即释放阿片类药物而不是控释剂来控制疼痛［10，32］。考虑到持续使用阿片类药物所带来的社会问题及对患者健康的担忧，英国的专家共识建议，术前未使用阿片类药物的患者，术后使用阿片类药物的时间不超过7 d，持续使用阿片类药物需要专业的医疗评估且需鉴别CPSP［32］。

3.2 出院患者疼痛管理 数据显示，出院后重复或者补充开具阿片类药物都可能导致PPOU 的发生风险增加［3］。基于此，即使患者出院后，仍然有必要为其提供疼痛医疗服务，以在合理地控制用剂量和时间的同时，避免真正需要用药的患者因阿片类用药限制而出现镇痛不足。因此，多项研究建议患者出院后，每次开具阿片类药物都需要再次进行专业的医疗评估，而不能盲目的重复或沿用之前的处方，尤其是超过一般的正常愈合期仍需要使用阿片类药物的患者，应于疼痛专科进行专业评估及诊疗［34］。此外，出院时开具给患者的阿片类药物数量过多可能与服用更多的阿片类药物有关，还可能出现药物转给他人的情况，这都会增加患者PPOU 的风险［10］。因此，专家共识建议阿片类药物出院带药通常不应超过3～5 d，在某些情况下可增加至7 d，同时应告知患者和陪护人员如何减少和停用阿片类药物，也不得将阿片类药物转给他人使用［21］。

此外，1999—2016 年的数据显示，意外过量使用阿片类药物导致的儿童死亡高达9 000例，病死率较之前增加了3 倍多［38］，因此有必要针对安全储存和处置过量阿片类药物的问题进行宣教。

3.3 OFAA 由于阿片类药物使用存在诸多不良反应，近年来，减少其使用的麻醉与镇痛方式——OFAA，日益受到关注，但目前仍存在争议。为探究OFAA 是否能在减少术后阿片类药物消耗的同时提供足够的镇痛，BELOEIL 等［5］使用右美托咪定（去阿片组）代替传统的瑞芬太尼和吗啡（阿片组）用于标准平衡麻醉，但试验因去阿片组出现严重不良反应不得不提前终止。在已经纳入的300 多例患者中，去阿片组拔管后48 h 内术后严重不良事件（包括低氧血症、肠梗阻或认知功能障碍）总体发生率为阿片组的1.16 倍，且拔管时间延迟，麻醉后监护时间延长；但术后恶心呕吐方面，去阿片组确实较阿片组减少了36%；术后镇痛方面，两组需要的阿片类药物相差3 mg，缺乏临床意义。目前证据表明，OFAA 减少了术后恶心、呕吐、镇静的发生率，但即使考虑到区域麻醉和镇痛，OFAA 对缓解患者出院后术后疼痛和PPOU 发生方面并没有带来明显好处，同时可能增加不良事件的发生［39］。而非阿片类镇痛药，如非甾体类药物大量使用的证据也是有限的，也同样存在药物不良反应，加之使用剂量范围有限，进一步加大剂量可能不会有额外的好处但会增加不良反应的风险，因而不能像没有“封顶效应”的阿片类药物那样被滴定到对每个患者有效［25］。

PPOU 可能增加患者风险且增加医疗系统负担。为统一研究标准，可能需要权威机构对其进行标准化定义。目前研究表明，PPOU 的危险因素包括术前、术后使用阿片类药物（尤其是长时间、大剂量使用以及控释剂和复方制剂的使用），焦虑、抑郁，术前已经在使用苯二氮䓬类药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物，出院后需要重复或补充开药等。在多学科合作的背景下，及早识别高危患者，做好患者宣教和必要的心理干预，优化整个围手术期及出院后患者的疼痛管理，避免某些阶段镇痛管理缺失可能有利于减少PPOU 的发生。但现有文献多基于回顾性研究，还需要进一步验证。未来还需更多的高级别证据以建立安全有效的PPOU 的临床规范和法律规范。