血清α-syn、Sirtuin-1 水平与急性腔隙性脑梗死患者病情进展及脑白质病变的关系

任占霞，宋爱霞，梁盼盼，贺宏梅，武婧月，陈晓凡，张帆，张志伟

河北北方学院附属第一医院神经内科，河北张家口 075000

急性腔隙性脑梗死（ALCI）是脑梗死的一种亚型，因梗死部位直径小，大部分患者的病情轻微，疾病转归良好，但有20%～30%的ALCI 患者可能在发病几小时或几天后出现病情进展，甚者死亡［1］。脑白质病变是ALCI患者的合并症之一，是指白质部位的神经细胞发生髓鞘损害，可导致认知功能障碍、运动功能障碍、情绪异常等，严重影响患者生存质量［2］。因此，早期评估ALCI 患者的病情及脑白质病变可指导临床治疗方案的选择，有利于改善疾病转归。α-突触核蛋白（α-syn）是路易体重要的组成部分，广泛表达于神经元，已有研究证实，血清α-syn水平异常与帕金森病发病有关［3］。沉默调节蛋白1（Sirtuin-1）是一种与烟酰胺腺苷二核苷酸相关的乙酰化酶，在机体能量代谢平衡、细胞损伤、炎症应激等过程中发挥重要作用［4］。敲除缺血性脑卒中小鼠模型的Sirtuin-1 基因，可春季氧化应激，加重局灶性脑缺血/再灌注诱导的神经功能缺损［5］。但国内少有研究报道血清α-syn、Sirtuin-1与ALCI的关系。基于此，本研究探讨ALCI 患者血清α-syn、Sirtuin-1 水平与病情进展、脑白质病变的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021 年8 月—2023 年1 月本院收治的ALCI 患者130 例，男72 例、女58 例，年龄18～85（59.13 ± 8.24）岁。纳入标准：①符合ALCI的诊断标准［6］，并完善影像学检查；②年龄18～85岁；③均首次确诊；④本人及监护人知情同意。排除标准：①合并颅脑外伤、脑膜炎、脑肿瘤等其他脑部疾病者；②由非缺血性病因诱发的脑白质病变者；③合并严重心、肺、肝等器官功能异常者；④存在精神或认知障碍者，无法配合诊疗工作者。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病情评估 分别于患者入院时、入院7 d 后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［7］对ALCI患者的病情进行评估，量表包括9 个项目，总分42分，评分越高病情越严重，其中入院7 d 后较入院时NIHSS评分增加≥2分即可判断为病情进展。根据病情是否进展分为进展组（n=32）和非进展组（n=98）。

1.3 脑白质病变程度评估 入院时采用Fazekas量表［8］对ALCI 患者脑白质病变程度进行评估，总分为各项评分之和。①脑室旁白质：0 级无病变（计0分）；1 级侧脑室前后角出现帽状高信号，或侧脑室周围出现较薄的晕圈（计1分）；2级病变呈光滑的晕圈（计2分）；3级出现不规则的脑室旁高信号，并延伸到深部白质（计3 分）。②深部白质：0 级无病变（计0分）；1级出现点状病变（计1分）；2级病变开始融合（计2分）；3级病变大面积融合（计3分）。根据是否发生脑白质病变分为病变组（n=106）和非病变组（n=24），根据脑白质病病变程度可分为轻度病变组（Fazekas评分1 分，n=49）、中度病变组（Fazekas 评分2～3 分，n=36）、重度病变组（Fazekas评分4～6分，n=21）。

1.4 血清α-syn、Sirtuin-1 检测 于患者入院第2 天清晨采集其空腹静脉血样4 mL，以3 000 r/min 离心15 min，离心半径10 cm，分离血清，置于冰箱内保存，用酶联免疫吸附法检测血清α-syn、Sirtuin-1。α-syn 试剂盒购于上海一研生物科技有限公司，Sirtuin-1 试剂盒购于深圳中烁生物技术有限公司，检测流程参考使用说明书。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；用受试者工作特性（ROC）曲线评估血清α-syn、Sirtuin-1 对ALCI 病情进展的预测价值，曲线下面积比较采用Z检验；用Pearson 相关法分析血清α-syn、Sirtuin-1 与Fazekas 评分的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清α-syn、Sirtuin-1 水平与ALCI 患者病情进展的关系 非进展组和进展组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较见表1。

表1 非进展组和进展组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较（± s）

表1 非进展组和进展组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较（± s）

组别非进展组进展组P n 98 32 α-syn（μg/L）19.27 ± 3.65 35.31 ± 4.45＜0.05 Sirtuin-1（ng/mL）14.24 ± 3.17 9.16 ± 2.04＜0.05

2.2 血清α-syn、Sirtuin-1 水平与ALCI 患者脑白质病变的关系

2.2.1 非病变组和病变组血清α-syn、Sirtuin-1 水平比较 见表2。

表2 非病变组和病变组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较（± s）

表2 非病变组和病变组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较（± s）

组别非病变组病变组P n 24 106 α-syn（μg/L）18.16 ± 3.47 24.36 ± 4.15＜0.05 Sirtuin-1（ng/mL）16.52 ± 3.65 10.94 ± 2.13＜0.05

2.2.2 轻度、中度、重度病变组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较 见表3。

表3 轻度、中度、重度病变组血清α-syn、Sirtuin-1水平比较（-x ± s）

2.3 血清α-syn、Sirtuin-1 水平与脑白质病变ALCI患者Fazekas 评分的关系 Pearson 相关分析结果显示，脑白质病变ALCI 患者血清α-syn 水平与Fazekas评分呈正相关（r=0.534，P＜0.05），血清Sirtuin-1 水平与Fazekas评分呈负相关（r=-0.526，P＜0.05）。

3 讨论

ALCI属于神经外科常见高发病，与其他类型脑梗死比较其致死和致残风险低，但是易反复发作。ALCI发生后可引起脑小血管出现玻璃样变性、纤维蛋白样坏死，影响脑组织的血流灌注，进而诱发脑白质病变［9］。相关研究结果表明，脑白质病变不仅会造成不同程度的认知功能损害，增加老年痴呆的患病风险，而且与脑梗死合并出现时可加重患者病情，降低其生存质量［10］。现阶段，如何早期判定ALCI患者的病情及脑白质病变是临床研究关注的热点。

α-syn 是一种存在于中枢神经系统的可溶性蛋白，在突触形成、多巴胺合成、突触前膜囊泡转运等过程中扮演重要的角色［11］。KIM 等［12］研究对缺血性脑卒中小鼠模型注射了miR-7 模拟物，发现血清α-Syn 水平明显下调，病变体积显著降低。可推测α-Syn 水平升高可能与缺血性脑卒中发病有关。另一项研究发现，脑卒中后受α-Syn 诱导和积累可导致继发性脑损伤［13］。本研究结果显示，病情进展ALCI患者血清α-syn水平较病情未进展患者高。提示血清α-syn可能在ALCI患者的病情发展中发挥重要作用。原因是生理状态下，血液中α-syn 含量较低，然而ALCI发生后α-syn异常聚集，并经受损的血脑屏障进入血液循环，故血清α-syn 水平升高。同时，α-syn 异常聚集可诱导线粒体发生去极化，产生大量的氧化应激产物，而氧化应激是ALCI发病的重要机制［14］。因此，可推测血清α-Syn水平上调与ALCI患者的病情发展有关。ROC 曲线结果显示，血清α-syn 预测ALCI 患者病情的曲线下面积分别为0.831，特异度为66.05%。说明α-syn有望作为预测ALCI患者病情进展的血清标记物。血清α-syn水平在脑白质病变ALCI 患者中升高，且与Fazekas 评分呈正相关，提示血清α-syn 水平变化可反映ALCI 患者脑白质病变程度。这可能是因为α-syn 可激活炎症小体，促使大量促炎因子释放入血，导致脑血管动脉粥样斑块形成，血流灌注量降低，加重脑组织损害，促使神经细胞凋亡，进而损害脑白质功能［15］。

Sirtuin-1 是一种在哺乳动物脑组织中高度表达的沉默调节蛋白，其基因位于10q21.3，主要定位于细胞核和细胞质内，可通过激活内皮型一氧化氮合酶的活性，减轻血管内皮细胞损伤，进而发挥保护血管功能的作用［16］。有研究表明，Sirtuin-1 在神经胶质细胞中呈高表达，可通过抑制IL-6、肿瘤坏死因子α 等炎性因子的脱乙酰化和凋亡途径，减轻神经炎症，进而抑制神经元细胞凋亡［17］。ESMAYEL 等［18］研究结果显示，急性卒中组血浆Sirtuin-1 水平低于健康组，可预测急性脑血管卒中发生的风险。本研究结果显示，进展组Sirtuin-1 水平低于非进展组。提示血清Sirtuin-1 与ALCI 患者病情发展密切相关。原因是Sirtuin-1 被认为是血管内皮稳态的关键调节因子，其表达下调后可导致血管内炎症介质水平升高及活性氧增加，诱发血管炎症反应，进而导致局部脑组织的缺血缺氧加重，病情进一步恶化。ROC 曲线结果显示，血清Sirtuin-1 对ALCI 患者病情进展具有较高的预测价值，检测其水平变化可以筛查病情进展的高危患者。本研究结果显示，血清Sirtuin-1水平在脑白质病变ALCI 患者中降低，且与Fazekas评分呈负相关。提示血清Sirtuin-1 可能参与了ALCI患者脑白质病变过程，且与脑白质病变程度有关。Sirtuin-1 对多种核转录因子具有调节作用，可通过影响紧密连接相关蛋白的活性，维持血脑屏障的稳定性［19］。有研究表明，在脑内皮细胞特异性Sirtuin-1 敲除小鼠实验中，血脑屏障的完整性受损，通透性增加［20］。因此可推测Sirtuin-1 在衰老的血脑屏障通透性中起着重要作用。而血脑屏障破坏及通透性异常是导致脑白质病变的病理基础，故认为Sirtuin-1表达下调与脑白质病变有关。

综上所述，血清α-syn 水平升高、Sirtuin-1 水平降低与ALCI患者病情进展及脑白质病变加重有关，两者有望作为预测ALCI 患者病情进展的血清标记物。