基于脑网络分析法探析针刺长强穴治疗孤独症谱系障碍的响应模式

卜婉萍

（泉州医学高等专科学校，福建 泉州 362011）

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是全球共同关注的公共卫生问题，近年来其发病率越来越高，其核心症状常见有刻板行为、情感缺陷、社交能力障碍等［1］。目前临床上对该病的发病机制仍阐述不明，对其诊断主要依靠量表进行评估。近年来随着功能磁共振成像技术（fMRI）飞速发展，具有客观性、可视性、无创性等显著的优点，因此越来越多的研究者将其应用于ASD 的诊断及疗效评价研究。目前临床上对该病的治疗手段有限，而针灸疗法应用于ASD 的疗效显著，因此备受青睐。长强穴作为督脉上的络穴，是督脉上经气初始的穴位，基于督脉入络脑理论选择在督脉上取穴常具有醒脑开窍、安神定志之功，故长强穴常用于治疗与脑相关的疾病，其选穴依据有古代文献及现代临床研究的理论支撑。早在《灵枢.癫狂》记载：“治癫疾者，常与之居，察其所当取之处，病至视之，有过者泻之，灸穷骨二十壮，穷骨者，骶骨也。”［2］《难经·二十八难》中也有脑病与督脉关系密切记载：“督脉者……上至风府，入属于脑。”［3］现代基础研究认为针刺长强穴参与并介导了脑神经的保护作用，对学习记忆能力形成过程及情绪的产生有影响［4］；临床研究也表明针刺长强穴可以改善脑瘫患儿的语言能力、学习记忆能力等［5］。前期对针刺长强穴治疗ASD 的研究主要着眼于基础研究及临床疗效观察为主，随着fMRI 技术手段的不断应用，其可进行全脑功能活动成像的优势也越来越凸显，因此近年来fMRI 技术被广泛地应用于脑科学研究领域。不同于传统的刺激-响应信号处理方式，基于fMRI 技术的脑网络分析方法摆脱了传统的线性假设，以更直观更全面的形式反映出了人脑复杂的活动状态。越来越多的研究发现不同的脑相关疾病呈现出来的脑网络具有差异性，如MOSELEY 等［6］在研究中发现自闭症患者的全脑功能连接度低于正常受试者，加之fMRI 技术具有无创且可重复性高的优点，故尝试引入脑网络分析的角度对针刺长强穴治疗ASD 的脑响应模式进行讨论具有可行性。

1 脑网络分析法的理论基础

众所皆知大脑是人体中最复杂的器官，素有“人体紫禁城”的称谓，随着影像学技术的发展，人们发现脑区通过无数的连接点链接成一个复杂的网络结构，脑网络的连接如若出现异常也会对脑功能产生影响，从而导致疾病的发生。从微观层面而言，脑网络之间依赖着约1014个神经元之间信息的相互传播构建了大脑的生物运作系统；从宏观层面来看，人脑的认知、情感、记忆等复杂活动也依赖着不同的功能区之间的交互而实现［7］。因此，人类的认知、记忆、学习等高级功能甚至脑相关疾病皆与大脑有着千丝万缕的联系，人类对其探索从未停止。有研究者在fMRI 技术的基础上提出了静息态功能磁共振及人脑连接组等概念并将其广泛地应用于脑网络分析以进行人脑研究，该技术可直观地反映出大脑病变或受到刺激时的脑功能变化。目前应用于脑科学研究中最常见的技术手段是血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI），即狭义上的fMRI。脑网络分析法正是建立在该技术手段基础上的脑科学研究方法，主要包括脑功能连接分析法、低频波动振幅分析法、局部一致性分析法、小世界模型分析法。

脑网络分析法的理论基础，见图1。在fMRI 技术支持下通过对观测区域中血流动力学的变化来实现对不同脑功能区域的定位，再将被检测脑功能区域进行比较，观测人脑在健康状态下与疾病状态下的差异性以实现对疾病机制的进一步探究。目前认为脑网络由感知皮层系统、伪迹系统、联合皮层系统及边缘系统共同构成，完整的脑网络概念包括了在脑解剖基础上提出的脑结构网络以及在脑功能连接基础上提出的脑功能网络。在上述基础上结合计算机技术进行关联、统计、分析构建了可靠的脑网络分析方法并将其应用于医学研究，可以合理地解释ASD、癫痫等多种疾病的发病机制，将其应用于针刺研究可进行针灸效应的阐述。因此，通过该方法可以更加全面、深入且直观地观察针刺长强穴时ASD 患者脑网络的变化，有助于进一步探索并厘清针刺长强穴治疗ASD 时对各脑区之间的相互作用机制。

图1 脑网络分析法的理论基础

2 ASD 患者脑网络的改变

随着脑科学的不断进展，基于fMRI 技术的脑网络分析方法被广泛地应用于ASD 患者的相关研究。现有研究表明，ASD 的核心症状与脑网络改变有着不同程度的联系［8］。ASD 的发生与患者脑内结构如白质与灰质的破坏及多区域功能紊乱有关［9］。ASD 患者梭状回结构发育的异常导致其对面部的识别能力下降，因此ASD 患者在看到人脸时其梭状回表现为低兴奋性活动［10］，其核心症状中的社交障碍与之有关，且DOUGHERTY 等［11］在其研究中也进一步证实ASD 患者症状的严重程度与梭状回结构不对称的程度有关。ASD 患儿的颞下回、部分颞叶体积与正常儿童具有差异性［12］，且其颞叶白质纤维的局部连接异常，会对ASD 患儿的语言功能产生影响［13］。

通过fMRI 技术观测下发现静息态下ASD 患者脑皮质、海马、小脑等区域组织结构特征与健康人群存在区别［14］，由此推测ASD 患者的认知、语言和情感交流等功能障碍与脑结构网络异常引起脑功能网络紊乱有关。相关学者的研究结果也提供了强有力的证据，MORIUCHI 等［15］研究发现，ASD 患儿不同脑区域的皮质厚度不一致，如ASD 患者枕叶面部区域的皮质解剖异常与ASD 患者出现社交缺陷具有相关性，而ASD 患者右侧额眼区皮质厚度的减少可提示该类型患者脑背侧注意网络的结构异常与定向注意力障碍有关［16］。ASD 患者的额叶、颞叶、顶叶等脑区体积与正常人群存在差别［17］。SUPERKAR 等［18］研究也发现ASD 儿童患者的整个大脑区域及其相关子系统均有过度连接的特点，且此与ASD 患者的症状轻重程度有关。默认模式网络（default module network，DMN）作为人脑最为核心的功能系统之一，是信息中继站，解剖结构包括后扣带回皮质、楔前叶、内侧前额叶皮质、顶下小叶及双侧颞叶皮质，功能上与复杂的认知有关。在任务态fMRI 技术观测下发现ASD 患者的默认模式网络及皮下核团等脑区的功能连接出现异常，表现为默认模式网络活动度降低，ASD 患者的认知行为异常与此有关［19］。同时在任务态fMRI 技术下观察到ASD 患者与认知相关的脑区激活出现异常，主要表现在部分海马区域激活程度减弱甚至出现无激活的状态，而前额叶区域呈现出了过度激活的抑制状态［20-21］。由此可见，基于fMRI 技术的脑网络分析法不断地被应用于ASD 的脑网络相关研究，且现有的研究认为各脑区之间信息整合、处理的障碍改变了ASD 患者的脑网络，而针灸可增加关联功能连接来激活相应脑区，可增强默认模式网络与其他脑区与之间的功能连接以发挥调节脑网络作用［22］。

3 探析针刺长强穴治疗ASD 时的响应模式

3.1 针刺长强穴对ASD 患者脑网络的影响 针刺长强穴已被证实对治疗ASD 有显著疗效，对ASD患者涉及语言、运动平衡、情绪调节等多个功能脑区有影响，因此针刺长强穴也参与了脑网络的调节。在fMRI 技术观测下发现ASD 患者认知、学习记忆、行为相关脑区的激活状态表现为皮质相关区域的抑制状态，与主流的观点即ASD 患者的默认模式网络活动度降低相契合；还表现为部分海马区域激活程度减弱甚至出现无激活的状态［20-21］。可知ASD 患者前额叶皮质与情绪、认知、运动等相关的默认模式网络在执行认知任务时其活动度会降低甚至出现抑制，从而对患病人群的情绪、认知等过程产生影响，而黄晓真和齐诗仪等［23-24］的研究显示针刺长强穴可促进皮质区域与认知相关蛋白的表达量增加，前额叶皮质、双颞侧皮质属于默认模式网络组成，针刺长强穴使相关皮质区域与认知学习相关蛋白表达量增多，可以增加默认模式网络的活跃度，从而改善其与其他大规模网络之间的失衡关系以起到改善认知学习能力的功能。海马及其齿状回作为边缘系统的重要组成部分，和边缘系统一样与情绪、学习记忆行为密切相关，结合笔者前期的基础研究结果，即针刺长强穴会引起fMR1 基因敲除小鼠海马及小脑区域内认知学习相关蛋白表达量的增加［4，25］，可以初步认为针刺长强穴激活了海马、齿状回等边缘系统及与小脑相关联的感觉皮层系统，二者共同参与了针刺长强穴治疗ASD 时的响应环节。小脑网络隶属于感觉皮层系统，与人体感觉运动密切关联，ASD 儿童普遍存在运动障碍［26］，针刺长强穴则能有效地改善ASD 患儿的运动功能［27］。因此针刺长强穴的起效机制可能是通过对感觉皮层系统-默认网络模式-边缘系统的调节。

3.2 中枢整合机制下的大规模网络响应模式 关于针刺起效的作用机制科学家们纷纷提出了不同假说，例如主流的边缘系统负激活理论、针刺调制边缘叶-旁边缘叶-新皮质网络等［28］。毋庸置疑，针灸的起效应当是一个整体网络调节的过程，针灸不仅通过增加运动认知连接来激活运动和感觉运动网络中的相关脑区，还增强了双侧初级运动皮层和默认模式网络之间的功能连接，脑网络在针刺作用下可发生重组［22］。根据“经穴特异性-脑相关学说”［29］，针刺长强穴后干预信息经过脑中枢整合继而激活相关特定脑区为启动大规模网络响应做好准备，针刺长强穴后脑网络中的感觉皮层系统-默认网络模式-边缘系统应答了响应呈现激活状态；激活后的脑区活跃度增加，有效功能连接变多有利于失衡脑网络稳态的恢复；脑网络稳态恢复的信息再次传达至高级中枢并产生整合机制引起复杂脑网络的响应，从而实现对脑网络的整体调节以起到改善认知、学习能力及情绪调节等的功能。因此针刺长强穴治疗ASD 时的响应模式不是单个脑区的叠加而是高级中枢整合模式下的大规模网络模式，见图2。但针刺长强穴后脑网络中相关激活区域在应答响应过程中是同步的还是有先后之别不得而知，需要在今后的研究中开展具体的实验进一步探究。

图2 针刺长强穴后的相关脑区响应模式示意图

4 小 结

针刺长强穴治疗ASD 不仅是脑中枢效应的作用，其内分泌、免疫、肠道菌群等也参与了网络的调节，因此一个完整的响应模式应当是基于人体为整体观的模式即体表-腧穴-脏腑-脑的响应模式。本文阐述了针刺长强穴治疗ASD 时脑网络的响应模式，仍有不足。纵观现有的针灸研究亦大部分以神经、免疫、内分泌等为切入点进行基础效应研究，且多以还原论为主的线性研究，该方法仅能阐述与针灸起效有关的部分因果关系，无法全面地考虑到引起针灸效应的诸多因素，而fMRI 技术的脑网络分析方法也多以脑网络效应研究为主，没有关注到针刺时其他脏腑器官的影像表现，因此今后的研究中如若能以fMRI 技术作为观测手段的研究方法，并将上述二者进行结合，会呈现一个更加全面且完善的针灸效应，网络分析的整体观念方法如果能拓展到基础研究、临床研究等将更富有意义。